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全球TOP10药企在CAR-T领域的布局

玉见 玉见
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2017年8月至今,FDA一共批准了4种有别于传统意义上小分子化药和大分子生物药的治疗药品,分别是诺华CAR-T药物Kymriah(tisagenlecleucel-T)、吉利德(Kite)CAR-T药物Yescarta(axicabtagene ciloleucel)、Spark基因疗法药物Luxturna(voretigene neparvovec-rzyl)以及小干扰RNA(siRNA)药物Onpattro(patisiran)。


这些新“形态”的药品临床优势明显,但通常价格不菲,数十万甚至上百万美元的治疗费用并不能被多数患者所承受。即便这类新疗法的市场前景还不甚明朗,仍有众多的生物医药企业和投资机构笃信其产业价值,不惜重金投入。


譬如Kymriah和Yescarta今年上半年0.28亿和1.06亿美元的销售额虽没有与它们的耀眼光环相匹配,但目前全球Top10药企(见:新鲜出炉!2018年全球制药企业最新排名TOP50)几乎都已经在细胞治疗领域进行布局。


辉瑞


2018年4月,辉瑞宣布与Allogene Therapeutics结成联盟,进一步开发同种异体CAR-T疗法(通用型CAR-T),同时辉瑞将获得Allogene公司25%的股份。值得一提的是,Allogene由前凯特制药(kite)CEO和另一位合伙人创建,致力于利用通用型CAR-T疗法治疗实体瘤和血癌,在A轮融资中获得3亿美元的现金融资。


协议声明,Allogene 将接收辉瑞16种临床前期CAR-T资产,授权自Cellectis和施维雅(Servier)公司;还有一项临床资产UCART19,授权自施维雅公司,CD19是目前正在开发的同种异体CAR-T 疗法,用于CD19表达型血液恶性肿瘤的治疗。


辉瑞最初与施维雅公司合作开发UCART19以治疗急性淋巴细胞白血病(ALL),目前正处于Ⅰ期研发阶段。Allogene和施维雅公司希望在2019年启动Ⅱ期研究。Allogene公司拥有UCART19在美国的独家研发和经销权,而施维雅公司将拥有该疗法在其它国家的独家权利。


UCART19 使用的TALEN®基因编辑技术,由Cellectis首创并持有知识产权。通过2014年达成的一项股权收购协议,辉瑞仍将继续持有Cellectis 公司8%的股权。


诺华


2017年8月,诺华开发的Kymriah (Tisagenlecleucel)成为全球第一款上市的CAR-T细胞治疗产品。 2018年8月28日,Kymriah获得了欧盟(EC)批准。9月5日,英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)也同意推荐Kymriah,价格是28200英镑(约37.3万美元)。


同年9月25日,诺华宣布,计划未来四年内其总部瑞士裁减约2200个工作岗位,主要涉及药品生产和市场部门,以提振盈利能力,和配合细胞与基因疗法生产基地工程的筹建。


9月27日,诺华与西比曼生物(CBMG)宣布达成战略许可和合作协议,为中国患者在华生产制造CAR-T细胞治疗药物。西比曼将负责在中国生产和供应CAR-T细胞治疗药物Kymriah。诺华则拥有Kymriah营销许可的独家权利,并将主要负责中国的分销、产品注册及商业化方面的工作。


罗氏


2018年9月,罗氏宣布以7.58亿美元(8100万预付款+6.77亿里程碑付款)收购英国生物技术公司Tusk Therapeutics。后者是一家私营的免疫肿瘤学公司,由大股东Droia Oncology风投公司于2014年成立,专注于发现和开发治疗性抗体,利用免疫系统的力量来改变癌症的治疗。该公司有两款分别靶向CD25和CD38先导抗体疗法。


Tusk公司管线资产(来源TuskTherapeutics官网)


罗氏将负责在2019年底启动这款CD25靶向抗体治疗癌症患者的人体临床试验,这也是罗氏开发CD25靶向疗法的第二次尝试。之前,罗氏于1997年推出了一款用于器官移植(主要是肾移植)的靶向CD25的抗体药物Zenapax(daclizumab,达利珠单抗),但因销量不佳,该产品已于2009年正式退市。 


默沙东


默沙东并没有进行CAR-T细胞布局的企业,不过该公司最近布局了另外一种细胞疗法——NK细胞疗法。


2018年10月,默沙东(MSD)与位于马萨诸塞州剑桥市的Dragonfly Therapeutics公司达成一项高达6.95亿美元的合作协议。


Dragonfly 成立于2015年,其拥有独特的技术平台TriNKET(Tri-specific NK cell Engagement Therapies)可以通过自然杀伤(NK)细胞,增强免疫疗法的适用范围与疗效。协议指出:默沙东将基于该平台进行实体瘤癌症免疫疗法开发和市场推广。


赛诺菲


赛诺菲于2011年收购健赞(Genzyme)获得了细胞治疗和再生医学(CTRM)业务。不过在2014年,赛诺菲将该业务以650万美元(包括400万美元现金支付和250万美元的票据支付)卖给了AastromBiosciences。同时Aastrom还收购了赛诺菲位于美国和丹麦的全球制造和生产中心。


不过近两年来,赛诺菲加大了在血液性疾病和免疫疗法方面的投入,譬如今年年初,赛诺菲先后以116亿美元和39亿欧元收购了血友病公司Bioverativ和纳米抗体研发公司Ablynx。


赛诺菲的重要合作伙伴Regeneron(合作开发Cemiplimab等药物)在今年8月宣布了与CAR-T疗法的另一头部公司bluebird bio宣布进行合作,将各自的技术平台应用于新型癌症免疫细胞疗法的发现、开发和推广。 此前,Regeneron已经联手Adicet Bio将开发新型T细胞疗法。因此,赛诺菲是否将在CAR-T方面与Regeneron再度合作? 


吉利德


2017年8月28日,吉利德以约119亿美元收购Kite制药。同年10月18日,FDA批准吉利德(Kite)的药物Yescarta(axicabtageneciloleucel)上市,是目前获得FDA批准的第二个CAR-T疗法。


Kite制药CAR-T疗法管线


今年8月,Yescarta获得EMA批准,用于治疗经两次或以上系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)。


今年1月,吉利德还与平安创投等投资了对T细胞在体内激活和靶向的控制能力拥有的多项创新疗法的Tmunity Therapeutics。


强生


2017年122月,强生旗下制药公司——Janssen Biotech, Inc.(“杨森”)宣布与金斯瑞生物科技公司的子公司Legend Biotech USA Inc.和Legend Biotech Ireland Limited(“传奇”)正式签订全球化合作协议,将支付传奇3.5亿美元,共同开发、生产和销售LCAR-B38M,一款靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)。


南京传奇产品管线


LCAR-B38M是CDE受理评审的首个CAR-T疗法。根据协议,传奇公司将授予杨森公司全球许可,与其专家团队共同开发和商业化治疗多发性骨髓瘤的LCAR-B38M。


GSK


2017年9月,GSK宣布与Adaptimmune Therapeutics启动合作,获得了NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。后者公司的独特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T细胞平台能通过对T细胞的改造,靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。根据协议,GSK将进行NY-ESO SPEAR T细胞疗法的进一步开发,适应症包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等多种癌症。 


2017年12月,GSK宣布,其针对BCMA靶点的CAR-T新药已经进入临床Ⅱ期阶段,凭借高达60%的临床缓解率和FDA突破性疗法认定,处在以BCMA为靶点的CAR-T免疫领域领先位置。


艾伯维


2018年6月26日,艾伯维(AbbVie)与 Calibr 宣布将合作开发 主要针对实体瘤等肿瘤的T细胞疗法。后者是一家致力于开发下一代药物的非营利性转化研究机构,拥有从早期发现到临床项目的广泛研发产品线,在研新药类型包括小分子、多肽、生物治疗药物和细胞疗法等。


根据协议,艾伯维将向Calibr支付长达四年的前期许可费,并获得Calibr可切换CAR-T平台的独家使用权。两家机构将共同合作开发针对由艾伯维确定的实体瘤靶点的T细胞疗法。


艾伯维还可以选择开发针对其提名靶点的其他细胞疗法,并获得正在开发的Calibr细胞治疗项目的许可(包括Calibr的主要候选药物),用于血液和实体癌症。Calibr计划于2019年将候选药物推向临床研究。两家机构将分担临床前开发责任,艾伯维负责临床开发和推广,Calibr有资格获得里程碑付款和特许权使用费。


安进


2018年6月,安进公司(Amgen)和德克萨斯大学(The University of Texas)MD Anderson 癌症中心宣布签署了两项多年期合作协议,加速开发安进公司多个早期肿瘤疗法,治疗白血病,骨髓增生异常综合征,多发性骨髓瘤,小细胞肺癌和其他含小细胞组织的非肺癌疾病。


根据协议,双方合作的重点将放在安进公司的 BiTE,CAR- T 细胞和小分子项目。安进正在推进两种类型的 T 细胞疗法针对不同的靶点,或者在某些情况下针对相同靶点。在此之前,安进还与吉利德旗下的凯特制药合作,开发 CAR- T 细胞疗法。


结语


除了上述纳入PharmExec(美国医药经理人杂志)2018年全球制药企业最新排名TOP50榜单的前10家企业。还有多家企业在细胞治疗领域有所布局,譬如今年1月,新基宣布以约90亿美元收购Juno Therapeutics。阿斯利康的PD-L1抑制剂Durvalumab也与Juno的在研CAR-T细胞产品JCAR014联合开展治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的临床试验。Sangamo宣布8400万美元收购TxCell和下一代细胞治疗技术等。


中国也已经有5家企业的6个项目获得中国国家药品监督管理局的品种,进入注册性临床试验。

国内获批临床的CAR-T细胞制剂


2018年10月29日~31日,全球顶级CAR-T专家齐聚上海,共演细胞治疗巅峰盛会。

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