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竞逐乙肝市场

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11月1日,FDA发布了一份新指南《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》,用于指导行业开发抗乙肝病毒感染的药物。


该份指南的内容既包括对乙肝药物的临床前毒性和病毒学研究、早期临床开发、临床药理学研究、III期疗效和安全性研究的一般考虑,也讨论了组合疗法用于治疗乙肝的III期临床试验设计和临床试验终点设置。此外也包括针对特定类型亚组人群的临床开发考虑,比如合并感染丁肝病毒或HIV病毒,以及感染HBV的儿科患者。FDA指出,开发新型乙肝疗法的目标是“在药物治疗停止后可以维持极低的病毒复发以及肝脏疾病进展风险”。(给微信公众号发送消息“乙肝”可获得下载链接)。


乙肝感染患者数量在全球范围内大约为4亿,其中美国患者200万,并不算特别大的一个市场。但是显然,在丙肝、肿瘤免疫治疗大热之后,无论行业的参与者,还是监管者,都把目光放在了诸如NASH、乙肝等临床需求未满足的疾病上面。


而在中国,有大约3000万的乙肝感染患者。由于当前乙肝疗法的局限性,乙肝也是中国市场被认为非常有前景的一个疾病领域。


TAF的中国大战


替诺福韦艾拉酚胺(TAF,又称磷丙替诺福韦),长期以来是乙肝临床标准用药替诺福韦(TDF)的前药,因为具有较高的血液稳定性,可以有效递达至肝细胞,因此TAF 在剂量低于TDF十分之一(25mg/300mg)的情况下就能发挥与后者相似的疗效,还可避免血液中替诺福韦浓度过高,提高了安全性。


2016年11月10日,TAF以 Vemlidy 的商品名获得FDA批准,是近10年来FDA批准的首个乙肝药物,也被认为是史上最好的乙肝药物。之后陆续在欧盟、日本获得了批准。2018年前3个季度,Vemlidy 的全球销售收入为2.21亿美元,其中美国市场1.72亿美元。


在更有“钱景”的中国市场,TAF获批在即,但是原研厂家Gilead与国内仿制药企业的战火也已燃起。截至11月4日,已经有正大天晴、青峰药业两家国内企业提交了仿制上市申请。



从临床试验登记开展情况来看,乙肝市场这块蛋糕还被更多国内巨头盯上。科伦药业的BE试验也已经完成患者招募,接近提交上市申请。广生堂、齐鲁制药则在近期登记了BE试验。


国内TAF的BE试验登记情况

来源:医药魔方临床试验库


乙肝药物的全球研发概况


乙肝病毒是一类存在于细胞核内的结构更稳定、功能更复杂的DNA病毒,相比丙肝病毒清除起来也更困难。在HBV的复制过程中,病毒DNA进入宿主细胞核,在DNA聚合酶的作用下,两条链的缺口均被补齐,形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子(covalently closed circularDNA,cccDNA)。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板,一般认为,只有清除了细胞核内的cccDNA,才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态,是抗病毒治疗的目标。


由于HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面的多重作用,HBV核衣壳抑制剂通过抑制HBV病毒组装和DNA复制以抑制病毒的复制,恢复自主免疫功能,阻断新肝细胞的感染,减少并最终消除感染的肝细胞,从而提高治愈率。


核衣壳抑制剂干扰HBV复制过程中的多个步骤

(From Krishan Maggon,noviratherapeutics.com - October 20, 2015)


目前,全球范围内有多家企业围绕核衣壳抑制剂进行布局。譬如强生希望通过核衣壳抑制剂、RNA干扰疗法(si-RNA)、TLR7激动剂等药物组合,带来颠覆HIV和HCV临床治疗的革命性乙肝疗法。国内齐鲁医药、东阳光药业等也有以“核衣壳抑制剂”为突破口,进入临床开发阶段的项目。


除了比较热门的核衣壳抑制剂和Arrowhead公司的第3代乙肝基因疗法ARO-HBV外,一些新兴的治疗性乙肝疫苗也崭露头角(见:治疗性乙肝疫苗INO-1800早期临床研究获得积极结果)。而根据医药魔方全球新药库的收录,全球在研的乙肝新药项目超过140个。最热的靶点如下所示:



中国本土乙肝新药研发


中国的乙肝创新药项目研发同样高度活跃。除了正大天晴的TLR-7激动剂TQ-A3334因高额转让给强生而被众人所知外,广生堂也在2017年初与药明康德签订了关于“治愈乙肝登峰计划”的战略合作协议,开发靶点未知的乙肝新药项目 GST-HG131和 GST-HG141 。


亚盛医药开发的乙肝新药项目APG-1387属于新一代凋亡蛋白抑制因子(IAP)特异性抑制剂,今年1月刚获批临床。APG-1387可有效抑制肝细胞中的IAPs表达,促进病毒特异性T细胞介导的HBV DNA和HBV表面抗原的消除,从而治愈慢性HBV感染。IAP抑制剂用于治疗乙肝病毒感染的优势在于,依靠特异性T细胞的识别能力,能优先杀死感染细胞而不影响健康细胞。 


挚盟医药是一家专注于乙肝、中枢神经疾病领域的创新药公司,获得了联想之星的天使投资,其核心产品是一款具有全新化学结构的乙肝病毒核衣壳组装抑制剂CB-HBV-001,另外还有处于临床前阶段的一款免疫调节剂CB02和一款HBV表面抗原和e抗原抑制剂。挚盟医药创始人陈焕明博士之前在接受医药魔方采访时曾表示,其开发策略是围绕CB01开发直接抗病毒和免疫调节的组合疗法,一方面完全阻断病毒的复制和表达,另一方面通过激活免疫功能去彻底清除掉病毒。


以上是国内开发乙肝新药比较有代表性的靶点和玩家。如果从开发进度上看,豪森药业开发的逆转录酶抑制剂HS-10234、开能环保/北京生物制品所研发的治疗性乙肝疫苗已经到了III期临床阶段,是干扰素之外国内进度最快的乙肝新兴疗法。


市场驱动下,国内企业开发乙肝疗法的热情一直高涨,至少在项目数量已经占到全球的30%以上。正如陈焕明博士所说:“开发新靶点与新作用机理的药物是研究乙肝治愈方法的前提,但仅靠单药是很难彻底清除病毒的,联合用药是目前认可的乙肝治愈策略。”

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