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Nature热议:CAR-T疗法淋巴瘤“大战”,谁将是赢家?

曼话 曼话 来源:医药魔方
2019-03-15
Nature 系列 CAR-T

随着FDA批准了两款靶向CD19的CAR-T细胞产品——Yescarta和Kymriah——作为治疗复发和/或难治性大B细胞淋巴瘤的三线或三线以上疗法,这类癌症进入了激动人心的靶向抗癌新时代。

 

去年12月,有关Yescarta的关键临床试验ZUMA-1的两年数据在The Lancet Oncology杂志上公布[1];而有关Kymriah的关键临床试验JULIET的初步报告也于今年1月在NEJM上披露[2]。


图片来源:The Lancet Oncology

 

ZUMA-1于2015年5月19日至2016年9月15日招募了119名患者,其中108名患者接受了Yescarta回输治疗。截至2018年8月11日,对II期试验中可接受评估的101名患者进行了中位27.1个月的随访。客观缓解率为83%,其中CR为58%。中位响应持久时间为11.1个月。中位总生存期未达到,中位无进展生存期为5·9个月。在I期和II期108名可评估的患者中,48%的人发生了≥3级的严重不良事件:11%的患者发生了≥3级的细胞因子释放综合征(CRS),32%的患者发生了≥3级的神经毒性。除了先前报道的2例,之后的随访中没有发生新的与治疗相关的死亡。

 

图片来源:NEJM

 

JULIE试验中,共93名患者接受了Kymriah回输治疗,并纳入疗效评估。从回输治疗到数据截至的中位时间为14个月。总响应率为52%,其中40%为CR,12%为PR。不同预后亚组的响应率是一致的。距初始响应12个月后,无复发生存率估计为65%,这其中有79%的患者为CR。最常见的3级或4级特殊不良事件包括CRS(22%)、神经毒性(12%)、持续28天以上的全血细胞减少(32%)、感染(20%)和发热性中性粒细胞减少症(14%)。3名患者在回输后30天内死于疾病进展。没有死亡是由Kymriah、CRS或脑水肿引起的。

 

图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology

 

2月27日,针对以上数据,美国华盛顿大学的一位科学家在Nature Reviews Clinical Oncology上发表一篇题为“Anti-CD19CAR T cell therapy for lymphoma — off to the races!”的观点性文章,对这两个CAR-T产品进行了详细的对比分析。

 

文章称,这两个多中心、单臂试验均显示,接受CD19-CAR-T疗法的患者缓解率较高,且生存期超过了“历史纪录”(该记录为中位生存期6.2个月,来自对难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的回顾性SCHOLAR-1分析)。


两项试验都招募了漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者以及从滤泡性淋巴瘤或其它高等级B细胞淋巴瘤转化为DLBCL的患者。不过,ZUMA-1还招募了原发性纵隔B细胞淋巴瘤患者,这类患者JULIET未涉及。

 

尽管有很多相似处,但临床试验中的具体操作以及两个CAR-T细胞产品之间的差异妨碍了数据之间的直接对比。

 

治疗方法对比

 

这两个产品都由经白细胞除去法采集而来的自体CD3+ T细胞生成,Yescarta未经冷冻,运输给制造商;而Kymriah冷冻保存后,运输给制造商。


Yescarta使用的是逆转录病毒载体,Kymriah使用的是慢病毒载体。


Yescarta的给药剂量为2×106cells/kg,而Kymriah的给药剂量范围为0.1–6.0×108 cells(中位3.0 × 108 cells)。

 

CAR-T细胞通常在化疗后被回输到患者体内。化疗的作用是清除竞争性的内源性T细胞,增加CAR-T细胞的移植成活率;同时,也减少或延缓了机体对CAR-T细胞的免疫排斥反应。

 

在ZUMA-1中,化疗剂量更高:每天500mg/m2环磷酰胺和30 mg/m2氟达拉滨,持续3天;在JULIET中,化疗剂量为:每天250 mg/m2环磷酰胺和25 mg/m2氟达拉滨,持续3天。此外,在JULIET中,出现严重细胞减少症的患者(7%)省略了化疗,部分患者接受了苯达莫司汀治疗。化疗的差异可能影响早期总响应率,但不太可能影响长期的完全缓解率。


CAR-T细胞的设计(图片来源:Nature Reviews ClinicalOncology)[3]

 

安全性对比

 

Yescarta和Kymriah的CAR结构包含了相同的CD19靶向域(CD19-targeting domain)以及CD3ζ信号域,但共刺激域不同,前者是CD28,后者是4-1BB。与4-1BB共刺激域相比,CD28共刺激域与更早出现T细胞扩增高峰有关,这可能解释了为什么Yescarta治疗会更早出现毒性。在ZUMA-1中,CRS(包含任何级别)的中位发生时间为2天,而在JULIET中,对应的时间为3天。Yescarta治疗引发的较早发生的毒性需要住院治疗。


CRS与细胞增殖和细胞因子的产生有关,部分可通过单独使用托珠单抗(tocilizumab)或皮质类固醇阻断IL-6受体来控制。

 

神经毒性是CD19-CAR-T疗法另一种有时会危机生命,但未能被很好理解的不良反应,通常发生在CRS发生之后,也用皮质类固醇进行控制。

 

由于ZUMA-1和JULIET中使用了不同的分级系统,因此,不太好比较这两个试验中观察到的毒副作用。

 

在ZUMA-1中,根据Lee等[4]提出的分级标准的修订版,≥3级的CRS发生在11%的患者中,≥3级的神经毒性发生在32%的患者中。

 

在JULIET中,研究者们使用了宾夕法尼亚大学的分级量表,22%的患者出现了≥3级的CRS,12%的患者出现了≥3级的神经毒性。如果根据Lee等提出的分级标准对JULIET中的毒性作用进行重新分类,那么,≥3级的CRS的发生率有所降低,为17%。

 

尽管严重CRS发生频率相似,但与Kymriah相比,Yescarta与较高的CRS总体发生率和更频繁地使用托珠单抗有关。

 

图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology

 

疗效对比

 

在疗效方面,预后不良的患者中,Yescarta和Kymriah分别与58%和40%的完全缓解有关。客观缓解可发生在治疗4周后。之后的几个月里,许多患者病情会复发;不过,未复发的患者,响应会在随后的几个月继续增强。在3-6个月时获得完全缓解的患者复发的风险较低。

ZUMA-1显示,近40%接受Yescarta治疗的患者在中位随访2年后依然处于缓解状态,很少出现晚期复发,这表明这些患者中有许多可能被治愈了。

 

在ZUMA-1试验中,接受CAR-T细胞回输的患者,中位总生存期>2年;在JULIET试验中,对应的数据为~1年。

用Yescarta治疗时,CAR-T细胞在前28天的扩增(血液中的峰值浓度)以及总暴露(累积浓度)与持续缓解有关。但用Kymriah治疗时没有观察到这种关联,同时,也不存在剂量与响应之间的关联。

 

比较这些疗效数据表明,Yescarta比Kymriah更加有效,但两者的临床试验设计和资格标准(eligibility criteria)使得认定谁更好变得更加复杂。


Apheresis:一种技术,患者的血液通过一个设备,分离出一种特殊的成分,剩余的部分再返回到体内。(图片来源:维基百科)

 

在ZUMA-1中,因为不允许“桥接化疗”(bridging chemotherapy),因此只有能够等待一定细胞生产周期的患者才能被选择,从apheresis到制成CAR-T产品的中位周期为17天;在JULIET中,患者在apheresis时就被招募进来,但从apheresis到回输CAR-T细胞进行治疗需要等待~54天。因此,92%的患者需要“桥接化疗”来控制他们的病情,有相当数量的患者接受了apheresis,但没有等到CAR-T回输(有的在等待过程中去世,有的不满足继续接受治疗的条件)。

 

长期缓解的可能性和严重毒性的风险似乎与疾病负担有关。在ZUMA-1中,肿瘤负荷四分位数最低的患者,1年缓解率为67%,≥3级CRS和神经毒性的发生率分别仅为4%、7%;而在肿瘤负荷四分位数最高的患者中,三个对应的数值分别为27%、31% 和12%。因此,在临床实践中,在患者发展为难治性疾病之前进行治疗,可能会改善预后。


 

图片来源:摄图网

 

总结

 

总结来说,来自ZUMA-1和JULIET的试验数据表明,靶向CD19的CAR-T细胞疗法能够在30–40%复发和/或难治性侵袭性大B细胞淋巴瘤患者中提供持久的缓解,且病情复发或进展的风险较低。ZUMA-1的两年随访没有发现任何意料之外的毒性,但还需要进一步的安全监测。

 

不过,文章作者表示,尽管,ZUMA-1和JULIET的试验结果令人印象深刻,但CD19-CAR-T疗法在改善持久缓解率和降低毒性方面还有很大的空间。

 

该文章还指出,除了这两个产品外,一个名为lisocabtagene maraleucel的CD19–4-1BB CAR-T细胞产品(按照特定的CD4+ T细胞/CD8+ T细胞的比率进行给药)的临床试验结果显示出了令人鼓舞的结果,试验中观察到的CRS和神经毒性发生率低于ZUMA-1和JULIET中的数据。

 

作者认为,未来,CAR-T细胞的试验应该使用相同的毒性标准,以便进行交叉试验比较。在这方面,目前,美国血液和骨髓移植协会的CRS和神经毒性分级标准是可用的。此外,理想情况下,细胞采集的protocols应该进行改进,使得淋巴细胞的采集能够在更多的地方完成,而不是集中在一个特定的制造商。

 

最终,这些产品的商业接受程度将取决于临床疗效、安全性和保健成本,包括药物成本、门诊或住院的管理费、住院时间以及因严重不良反应需要在ICU待的时间。


相关论文:

[1]FrederickL Locke et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel inrefractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2trial. The Lancet Oncology(2018).

[2]Stephen J. Schuster etal. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-CellLymphoma. NEJM(2019).

[3] Hollie J. Jackson etal. Driving CAR T-cells forward. Nature Reviews Clinical Oncology(2016).

[4]Lee, D. W. et al. Current concepts inthe diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood (2014).

参考资料:

1# Anti-CD19 CAR T celltherapy for lymphoma — off to the races!


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