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年了!治疗癌症、衰老……激动究竟能行吗?| 深度好文

曼话 曼话 来源:医药魔方
2019-04-09
Nature 癌症
原文

 

,全称为-  ,即激活蛋激酶,是内能量稳态的主要调节因子。

 

年, 发表在   上的[]一篇论文首次正式命名了。之后的年里,科学家们获得了许关于其结构、调节以及理作的重要发现,并且对将该酶作为药物靶点的兴趣不断攀升。

 

大量证据表明,热量限制、运动、激(如瘦和脂联)以及许被于传统草药的天然产物能够激活。此外,研究发现,世界上使最广泛的药物二胍和水杨(司匹和水杨的活性成)也能够激活,表明它们的药效可能也与调节有关。前几年被批准于治疗型尿病的抑制格列净也被证明以类似二胍的式间接激活。

 

不过,开发直接激活并能发挥治疗作的药物一直是个挑战。最近,已有一些子被发现能够直接激活,很团队正在调查这类激动的临床前和临床疗效,少数物已经进入临床验阶段。

 

需要指出的是,尽管已经取得这些进展,但激动究竟最适治疗哪种疾病,以及有哪些潜在的副作仍在研究中。

 

图来源:   

 

月日,来自加拿大麦克马斯特大学和英国帝国理工学院的两位科学家在   []上发表了一篇深度综述。文章详细评估了靶向在种疾病领域的治疗潜力,包括代谢疾病、癌症、神经肌肉疾病、慢性病、疼和衰老,并突出了这类新药研发的关键挑战。

 

的结构

 

哺动物的是由个亚基组成的异源三聚物,具包括:)由(  --α)编码的α催亚基;)由编码的β调节亚基;)由编码的γ调节亚基。其中,α亚基和β亚基都具有两种亚型(α、α;β、β),而γ亚基具有种亚型(γ、γ、γ),这使得三种亚基可以搭配出种可能的αβγ 物。不同亚型之间一个明显的区别是相对的组织布。此外,不同物种(如和鼠)之间亚型的表达可能存在显著差异。在啮齿动物脏中,α和α表达水相似,β和γ是主要表达的调节亚基亚型,也就是说,啮齿动物脏表达主要αβγ和αβγ物的混物。然而,在类脏中,α是主要表达的催亚型,αβγ是主要表达的物。同样,γ亚型在类脏中高表达,但在啮齿动物脏中,γ似乎才是主要表达的γ亚基。了这些差异对于激动的研发具有重要意义。

的活性调节

 

的活性受种激和代谢信号的严格调控,涉及许不同的机制(图)。当活细胞内的直接能量来源——下降时,细胞内的和水会升高,从而导致被激活。科学家们对腺嘌呤核苷(、和)调控已经达成共识。结可使激活倍,而和可增加( α亚基位苏)的磷(被磷后,被激活)。不过,这种调节受或/比值(/: )的影响。

 

图 的理和药理调节(图来源:   )

 

组成的亚基亚型也影响着腺嘌呤核甘对的调节,尤其是γ亚基的亚型。γ亚基不同亚型共享着高度保守的羧基末端区域,该区域具有个约个基大的胱醚-β-酶(-β-,)。包含全长γ亚基的调节核的晶结构显示,个域中有个可结核甘。不与核苷结;位点含义一个在理条件下永久结的子;和这两个位点以可交换的式结腺嘌呤核苷。

 

还能够被细胞内钙离子的增加激活,这是由钙/钙调蛋依赖性蛋激酶激酶()介导的。由钙介导的激活似乎在调节某些组织中对激的响应面起着重要作。

 

的理功能

 

的激活会导致不同代谢途径中超过种蛋质的磷(图)。而其中大量关键代谢蛋的磷影响了脂质、胆固、碳水物和基的代谢以及线功能、自噬和细胞长。

 

图 调控的蛋和路(图来源:   )

 

调节脂质代谢

 

过种底物的磷来降低脂质储存,同时抑制脂肪和胆固成。有研究发现,可在外和鼠脏中过的磷抑制(- ,羟基戊二单酰辅酶还原酶)和胆固的成,从而降低和脏胆固。

 

线功能调节

 

还可过调节线功能间接控制脂肪氧速率,而这与一种被称为激酶锚定蛋(    ,)的子密切相关。

 

此外,很研究获得了个一致的发现,即的激活增加了线的含量。线含量的这种变可能是由于线的成(物发)和/或降发了改变,而似乎在这两个面都发挥了调节作。可过种互补途径促进线物发,如上调转录共激活过氧物酶α(- -γ - α)。

 

碳水物代谢调节

 

除了过调节脂肪代谢间接影响碳水物的,还过种机制直接调节控制碳水物代谢的路。

 

研究显示,在啮齿动物骨骼肌中, αβγ异源三聚的激活过增强葡萄转运()的易位增加了葡萄摄取。而一旦葡萄进入细胞,就会迅速转为葡萄--磷(),然后根据能量需求,会直接进入酵或原成。在一些细胞中,的激活过磷和激活-磷果-激酶()刺激了酵。

 

此外,非特异性激活的早期研究表明,可抑制关键的葡萄异基因,如那些编码磷烯羧激酶()和葡萄--磷酶()的基因。这两种基因都已被证明在代谢紊乱中导致了脏葡萄的产异常。

 

的药理学激活

 

许间接(表,见文末)或直接(表,见文末)增加活性的药理学物已经被开发出来,且很物的作模式已经被阐明,少许物也已被批准使或正在进行临床验。

 

间接激动

 

是响应和水的升高而被激活的,这也支持了间接激活的大量物的作机制(图)。本质上,任何导致/:比值升高的处理都会导致的激活。因此,许激活细胞内的物是过抑制线电子传递链或导致线偶联来激活的。这并不奇怪,因为这两种法都可能降低线成。

 

举例来说,二胍(表)可抑制线中的物,导致线呼吸和产下降,被证明激活了。为了促进脏外的活,一些研究组已经开始开发类似于二胍的物抑制,如(表)。

一些来源于植物的天然产物也可过抑制线呼吸间接激活,如连、槲皮、酚藜芦(表)。其中,藜芦被研究最为广泛,它过种机制激活,包括抑制线功能和磷二,以及激活。

 

间接激动还包括-(过抑制线呼吸链激活)、格列净(过抑制物激活)、(过增加/:比值激活)。需要指出的是,由于这些物是间接激活,因此,它们的一些作可能不是由介导的。

 

直接激动

 

开发直接激动最初主要聚焦在寻找能够模拟核苷依赖激活的物,尽管当时上核苷结位点的特性还不楚。首个被发现的直接激动为-基咪--羧酰核核苷(也称为),该物是具有细胞渗透性的前(  --- )的单磷衍物(表)。

 

最近,过对模拟物的筛选,有团队鉴定出了强变构激动-(----)---(简称)以及-(-(-())--) 。此外,也有科学家开发出了模拟作的子,如。

 

直接激活的大数物(如-、、、、,表)结在一个由α和β亚基相互作形成的特殊袋上,这个袋被称为变构药物和代谢物(    ,)位点。结在位点上的配可激活,防其去磷。迄今为被鉴定出的所有位点激动都与包含β亚基的物结的更紧密(相比包含β亚基的物)。

 

的重激活

 

可以被与结酶内不同位点的配激活这一事实为重处理激活提供了理论基础。有研究显示,当联(表) 或使时,产了协同激活的作。一些其它研究过使不同的激动证明了重激活的可能性。

 

靶向的治疗应

 

在调节种细胞过程中的作揭示了激活疗法治疗种不同疾病的潜力(图)。

 

图 在代谢综征中的组织特异性作(图来源:   )

 

代谢疾病

 

肥胖和型尿病的流行促使们需要开发新的治疗法,以降低它们的发病率和相关的并发症,包括非酒精性脂肪()、非酒精性脂肪性()和管疾病()。正如前文所说,大量研究表明,的激活会促进脂肪氧、线功能、自噬和骨骼肌葡萄摄取,同时抑制症、脂肪和胆固成,这为靶向治疗代谢疾病提供了强有力的理论依据。

 

肥胖

 

降低热量摄入和增加能量耗都受的调节。过联这两种途径来减少肥胖是有效治疗脏代谢疾病个面的手段之一。有研究表明,下丘脑响应饥饿或低被激活后,可刺激食欲;而响应瘦和胰岛活性降低后,抑制了食欲。

 

此外,除了抑制食欲,下丘脑活性的降低也可能过增加能量耗来促进减肥。随着最近越来越特异性抑制被发现,如-,研究将抑制递送到中枢神经系统是否可能抑制食欲和促进减肥将是一件有趣的事情。此外,评估脂肪组织中的激活与食欲抑制疗法(如受激动)相结是否能够对减肥和治疗肥胖产协同作也将很有意思。

 

、

 

被定义为脂肪堆积(占重量>%)。目前能有效治疗和的药物有限。

有研究显示,在啮齿类动物模型中,-激活脏可减少(由于度差、物度有限以及效能一般,-只能局限于临床前研究)。之后也有项研究表明,过基因工程手段或药理学手段激活可减少、脏胰岛抵以及症和纤的标志物。

 

不过,尽管大量激动在鼠模型中表现出了积极的作,但开发治疗类的直接激动有一个关键的挑战:鼠脏中主要表达的β亚基的亚型与类脏不同,前者是β,后者是β。

 



 

大数脏病发作和中风是由栓和动脉粥样硬斑块形成导致的,而这两个因又与受调节的低密度脂蛋胆固(-)和慢性低度症的升高有关。研究表明,减少动脉粥样硬斑块内的脂质负荷和症性巨噬细胞可能是减少管事件的重要策略。

 

除了-和症升高外,的一个重要危险因是高压。大量研究表明,可以降低啮齿类动物和类的压;一些研究证明,-和也能发挥相同的作。于治疗型尿病患者的一项期临床研究显示,激动具有高压作,这说明,降压可能是激活减少管事件的一个重要机制。

 

结

 

正如上文所述,的药理激活对脏代谢疾病的许面都有积极的作,包括高、高脂、、胰岛抵、高压和慢性低度症。这些效应可能是过同时调制个不同组织中(包括脂肪组织、脏、巨噬细胞等免细胞、骨骼肌、肌和脏)的个子靶点介导的。

 

癌症

 

癌症抑制因子和致癌基因(如、、、、 和 )的突变常与活性降低有关。相反,表达和活性的增加与类种肿瘤类型的存活率提高有关,这表明在癌症中可能发挥重要作。研究表明,缺乏的肿瘤的一个显著特征是酰辅酶羧酶()磷的减少和新脂肪成速度的增加。间接激动(二胍、胍或格列净)和直接激动(水杨、 –、,见表)诱导的对新脂肪成的抑制与种肿瘤类型的增殖下降密切相关。

 

还可能过直接和间接调节许其它对调节细胞长和增殖至关重要的重要途径来发挥肿瘤活性。举例来说,有研究表明,细胞长可过和路的抑制而进一步受到限制。

 

不过,靶向来癌并不简单。在某些情况下,增加或保持细胞活性可能是不可取的。比如,有研究发现,在和肺肿瘤中,的缺乏降低了肿瘤负荷。还有证据表明,直接激动()处理肿瘤细胞促进了细胞在低氧条件下增殖。因此,调控来治疗癌症仍需被进一步研究。

 

新适应症

 

神经肌肉疾病

 

对肌肉功能有面的影响,这对神经肌肉疾病的治疗可能是有益的。研究表明,缺乏的鼠的肌肉会迅速疲劳,而的慢性激活促进了慢肌纤的发育,这种纤对改善杜氏肌营养不良鼠模型的肌肉功能很重要。此外,激动治疗鼠和类被证明增加了肌肉的灌,这也可能有助于改善肌肉功能。未来,研究肌肉特异性激动在杜氏肌营养不良等肌病鼠模型中的作将具有重要意义。

 

脏疾病

 

慢性高压、肥胖和型尿病加速了慢性病的发展以及常染色显性遗传性病向终末期病发展。研究显示,二胍诱导的激活可改善功能。此外,有证据表明,的激活可能能够过抑制减少尿病病的发展。

 

慢性疼

 

许研究表明,的激活可能会抑制促进神经活动的路,而这些神经活动与病理性疼信号有关。有研究发现,在临床前模型中,的激活能降低觉感受器的兴奋性。虽然在觉中的确切作目前还不楚,但它为治疗慢性疼提供了一个潜在的有吸引力的靶点。

 

衰老

 

科学家们知道活性会随着类和啮齿动物组织衰老而减弱已有年;然而,发这种现象的机制尚不楚。最近的研究表明,依赖蛋激酶(-,该酶的活性会响应链断裂而增加;而链断裂会随着衰老增加)过抑制磷抑制了活性。许激活的疗法,如耐力运动、热量限制、藜芦和二胍,也能延长寿命。

 

研究表明,靶向会对衰老产影响可能与调节了线融和自噬有关,因为衰老常与巨大的、有缺陷的线的积累有关。此外,也有证据显示,激活可能有于衰老是因为这种激活抑制了种症路,而这些路可能与了线含量的控制。有团队发现,二胍可以增加种组织的和线功能,而这种作与鼠氧损伤、慢性低度症降低以及寿命(包括健寿命)改善有关。激动槲皮与达联使时,也被证明在啮齿动物中具有衰老作。不过,这些在动物模型中观察到的益处能否在类中得以制还有待确定。

 

总结

 

激活对种慢性疾病的预防和治疗有益这一假说得到了大量证据的支持。一些激动也已进入临床开发阶段。然而,靶向仍有一些重要的全问题需要仔细考虑和调查,比如激活可能会促进肌肥厚或癌细胞在低氧条件下存活。为了避免这类问题,可以尝开发针对特定组织(如脏、肌肉等)的激动。另一个需要重点考虑的问题是,激活的子药物的最佳药物动力学和药效学。

 

与开发其它类型的药物相同,最终,确定激动长期全性和有效性的唯一法将是进行更广泛的临床验。直到这些验完成,是否是种疾病药物的有效靶点这一年未之谜的答案才会真正浮出水面。

 表 间接激动

数据来源:   

表 直接激动

数据来源:   

 

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[] .   .             - .    ().

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考资料:

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#  . . | 组织特异性的子激活作机制的发现

# 

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