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颠覆认知!癌细胞神秘偷渡-,远程摧毁免反应 | 重大发现

曼话 曼话 来源:医药魔方
2019-04-11
PD-1/PD-L1
原文

以-/-为代表的免检查点抑制已经彻底改变了癌症治疗。一些先前无法医治的恶性肿瘤患者接受这类药物治疗后正在经历长期。然而,尽管疗效令振奋,但只有%的患者能够长期响应-/-;此外,-/-对某些癌症的治疗效果要比其它癌症好得。是什么原因导致了这些现象让科学家们困惑不已。

 

图来源:

 

月日,发表在杂志上的一篇论文中[],来自加州大学旧山校()的科学家们获得一个惊的发现:一些看起来-水很低的肿瘤其实偷偷将大量的-送到免系统的大本营,这些远走乡的-远程抑制了肿瘤免反应。

 

领导该研究的泌尿学教授 博士说:“患者对免检查点抑制的响应因癌种不同而大不相同。不过,即便在最好的情况下,如黑色瘤,也只有%-%的患者响应这类药物;而在前列腺癌中,响应免检查点抑制的患者比例不到%。这意着,大数患者对这种免治疗无响应。为什么会这样呢?我们想知道原因。”

 

在免系统中,细胞是保卫健的重要士兵。当识别出癌细胞,它们就会发起攻击。而癌细胞为了躲避攻击,在其表面表达了一种起着“隐形斗篷”作的蛋质,即-。当-与细胞表面表达的-蛋相结后,细胞就会将癌细胞错认为正常细胞,并放任它们在内“发展壮大”。也正是借助这一机制,癌细胞躲过了免系统的攻击。

 

-/-之所以能癌,就是过阻断-和-之间的相互作。“隐形斗篷”一旦失效,癌细胞就无处躲藏,从而可被免系统识别并灭。

 

一些肿瘤对-/-产耐药性的一个原因是,它们并不表达-。此前,已有研究证明,在前列腺癌患者的肿瘤细胞中,-蛋水较低或者完全缺失,这可能了为什么这类患者对-/-响应率非常低。

 

图来源:

 

然而,在最新发表的这篇论文中,教授团队获得了一个非常不同的发现。们的研究显示,前列腺癌肿瘤其实大量表达了-,但癌细胞并没有将-展示在细胞表面,而是过被称为外泌的子“货船”将-运输了出去。

这些癌细胞中运载-的外泌过淋巴系统或流动到达淋巴结。而淋巴结正是免细胞被激活来保护机的。在淋巴结,来自癌细胞的-蛋发挥着远程抑制免细胞的作,阻这类癌细胞找到肿瘤。

 

这是非常重要的发现。外泌-不是过关闭肿瘤表面的免反应,而是在免细胞到达肿瘤之前就发挥了抑制作。与表达在肿瘤细胞表面的-不同,外泌-对现有的-/-具有耐药性,但原因不明。

 

“我们的发现代表了对教条的突破。先前的研究认为,-作于到达肿瘤微环境中的免细胞;也就是说,免细胞在肿瘤微环境中才能遇到具有免抑制作的-。然而,我们的数据表明,对于许免检查点抑制耐药性肿瘤来说,情况并非如此。这些肿瘤过运输外泌-到淋巴结来逃避免系统的攻击,在淋巴结中,外泌-能够远程抑制免细胞的激活。”教授道。

 

教授等之所以会想到研究外泌,是因为们观察到了一些奇怪的现象:在一些耐药性肿瘤中,尽管癌细胞-蛋水较低,但- 水非常高。此外,实验发现,-蛋实际上在某一时刻被产出来了,且没有被降。

 

基于这些发现,科学家们想到了外泌,并找到了失的-蛋。

 

图来源:

 

为了证明外泌-能够为癌细胞打掩护,研究员使了对免检查点抑制耐药的鼠前列腺癌模型。当们将来自这些鼠的癌细胞到健鼠中时,肿瘤瘤迅速长。但当科学家们技术删除外泌产所需的个基因时,被编辑的癌细胞无法在基因相同的健鼠内形成肿瘤。虽然被编辑和未被编辑的癌细胞都能产-,但只有无法产外泌的癌细胞才能够在-被阻断时被免系统识别和攻击。

 

在另一项补充实验中,健鼠在被移植了被编辑过的癌细胞后,又立即被了携带-的外泌。结果显示,到鼠内的携带-的外泌能够抑制癌免反应,从而使缺乏外泌的癌细胞形成肿瘤。

 

教授认为,抑制外泌放-将成为一种新的治疗途径,无论是单独药,还是结当前的-/-,都将有望克大部患者对现有免检查点抑制的耐药性。 

 

图来源:

 

在这项新研究中,科学家们还发现了另一个令惊讶的结果。们能够经编辑的缺乏外泌的癌细胞来诱导肿瘤免反应,这种免反应能够靶向常对免攻击耐药的肿瘤。

 

具来说,研究中,博士等首先将经编辑的无法产外泌的癌细胞移植到正常鼠内,然后等待天。接着们将未经编辑的癌细胞(这些癌细胞可能具有免逃逸能力)移植到相同的鼠内。结果显示,在免系统暴露于经编辑的无法产外泌的癌细胞之后,未经编辑的癌细胞不再被忽视,免系统能够对这些先前无法被识别的癌细胞做出强有力的反应,阻癌细胞增殖。

 

研究员,在暴露于不能产外泌-的癌细胞后,免系统会产一种肿瘤记忆。一旦这种记忆形成,免系统就不再对外泌-敏感,因此也可以靶向可产外泌-的癌细胞。

 

当被编辑过无法产外泌的癌细胞和未被编辑的癌细胞同时被移植到同一只老鼠的不同部位后,科学家们再次感到惊讶。尽管两种癌细胞是同时的,但被编辑过的癌细胞占主导位,它们能够激活免系统发起攻击,摧毁长在另一边由未经编辑的癌细胞发展而成的可能能够抵免反应的肿瘤。

 

这些发现暗示了一种新的免疗法,即,患者的癌细胞可以经过基因编辑,然后再回输到内,以激活免系统攻击具有免反应耐药性的癌症。

 

总结来说,作者们认为,这一发现的重要性是显而易见的。目前临床上还没有有效的药物能够抑制外泌-的破坏力。因此,进一步了外泌-的物学特性有望带来新的免疗法,以攻克许目前治疗无效的侵袭性肿瘤,让更患者受益。

 

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考资料:

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机器翻译

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