肺癌“兵家”必争——WCLC2019大会上的PD1中国临床数据

树叶 树叶 来源:医药魔方
2019-09-08
PD-1/PD-L1 信迪利单抗 卡瑞利珠单抗

肺癌是人类恶性肿瘤的重要分支,其防治情况不容乐观。据文献报道,2018年在全球范围内,肺癌的新发病例和死亡病例均排36种癌症的首位,预测新发病例达到209万,死亡病例约176万[1]。国内的情况与此预测趋势相同,根据2019年国家癌症中心发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示,我国肺癌发病例达78.7万,死亡病例达63.1万,均位居中国恶行肿瘤的首位[2]。


免疫疗法为癌症治疗带来了前所未有的改变,也改善了肺癌患者的治疗结局。目前已经有O药、K药在中国获批治疗非小细胞肺癌,国产PD-1药物以小适应症上市后也都志在夺取肺癌这个“兵家必争”之地。正在召开的2019年世界肺癌大会(WCLC2019)上也陆续公布了几款PD1药物的中国肺癌临床研究数据。我们今天和大家一起看一下。


一、卡瑞利珠单抗 ,单药二线治疗NSCLC


卡瑞利珠单抗在NSCLC的I期临床研究中已经显示出治疗潜力。此次WCLC2019大会上公布了卡瑞利珠单抗单药二线治疗NSCLC的II期研究数据。


研究主要招募正在接受基础铂类化疗治疗或化疗之后进展的患者,并根据患者的PD-L1表达水平划分到4个队列中。允许患者携带EGFR和ALK突变,但要求至少接受过一种TKI治疗并且肿瘤PD-L1表达量≥50%。所有患者均接受卡瑞利珠治疗(200mg, q2w),直至疾病进展。研究主要终点是ORR,次要终点包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)等。截至2018年8月1日,259例患者接受了筛查,并且229例达到了病理学评估标准,试验入组了其中146例患者,其中有89.0%为IV期NSCLC,54.8%具有非鳞状肿瘤组织学。结果显示:ITT(意向性分析)人群的ORR为18.5%(95%CI:12.6%-25.8%)。亚组分析显示PD-L1表达增加与更好的反应率相关,携带EGFR突变的患者未观察到反应应答,应答者有持久的反应(中位数:15.1个月; 95%CI:5.5-未达到),中位PFS为3.2个月,中位OS为19.4个月。所有级别治疗相关不良事件(AEs)发生率为87.7%,3级以上AE为 20.5%。21.2%的AE导致剂量中断,7.5%导致停止治疗。



二、卡瑞利珠单抗 +化疗,一线治疗NSCLC


WCLC2019大会摘要公布了卡瑞利珠单抗联合化疗(卡铂+培美曲塞)一线治疗晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状非小细胞肺癌III期研究(NCT03134872)的中期分析积极数据。


在这项代号为SHR-1210-303的随机、开放、多中心、III期临床试验中,2017/5/12-2018/6/6期间入组的419例非鳞状NSCLC患者按照1:1随机分组,分别给予4-6个周期的化疗(卡铂 5AUC、培美曲塞500mg/m2)±卡瑞利珠单抗,之后使用培美曲塞±卡瑞利珠单抗维持治疗,直到疾病进展或出现不可耐受。对于化疗组中证实病情进展的患者,允许交叉使用卡瑞利珠单抗治疗。主要终点为独立数据监测委员会评估的PFS,次要终点包括ORR、DCR、DOR和OS。



结果显示,在中位随访时间为11.9个月,卡瑞利珠单抗+化疗组(n=205)的中位PFS较单独使用化疗组(n=207)显著延长(11.3 vs 8.3个月),到达主要终点。次要终点方面,卡瑞利珠单抗+化疗组的ORR、DCR、 DoR和OS均优于化疗组。安全性方面,卡瑞利珠单抗+化疗组和化疗组发生3/4级不良反应的比例分别为66.8%和51.2%;治疗相关的死亡人数分别为5和4例。


三、帕博利珠单抗 vs 化疗,一线治疗NSCLC中国拓展研究


在一项全球、开放标签KEYNOTE-042研究(NCT02220894)中,帕博利珠 相比化疗显著改善了EGFR-/ALK-的PD-L1阳性局部晚期转移性NSCLC的总生存期OS(HRs:TPS≥50%,0.69; ≥20%,0.77; ≥1%,0.81)。这一结果为中国患者中的拓展研究(NCT03850444)提供了依据。拓展研究采用与全球研究相同的设计,患者按1:1(按ECOG PS 0/1分层,鳞状/非鳞状组织学,TPS≥50%/ 1-49%)随机分组,给予最多35个周期的帕博利珠单抗 (200 mg,q3w)或多达6个周期的紫杉醇/培美曲塞+卡铂,可选择培美曲塞维持(仅限非鳞状)。研究的主要终点是不同PD-L1水平(TPS≥50%,≥20%和≥1%)患者的OS。研究将招募约350名来自中国的患者,包括140名TPS≥50%的患者。截至2018年9月4日,262名PD-L1阳性(TPS≥1%)NSCLC患者(全球,n =92;中国拓展,n = 170),随机分为帕博利珠单抗治疗组(n=128)或化疗组(n=134)。146名患者(55.7%)的PD-L1TPS≥50%; 204(77.9%)的PD-L1TPS≥20%。中位随访11.3个月后,32名患者(25.0%)仍在接受帕博利珠治疗,6名(4.8%)接受培美曲塞维持治疗。对于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者,帕博利珠单抗相比化疗显著改善了OS。接受一个剂量以上帕博利珠单抗(n= 128)或化疗(n= 125)的患者中,3-5级药物相关的AE发生率分别为17%和68%。



在EGFR- / ALK-并且PD-L1表达阳性(TPS≥1%)的中国晚期/转移性NSCLC患者中,与一线铂类基础化疗相比,帕博利珠单药治疗改善了OS,且具有良好的安全性,本实验的研究结果与全球研究的主要终点一致,并支持在中国首次使用帕博利珠治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC。除帕博利珠单药治疗外,国内帕博利珠也有多项联用仑伐替尼治疗不同类别NSCLC的临床试验获得默示临床许可,我们期待帕博利珠在这一领域为中国或者带来更多疾病改善。


四、特瑞普利单抗+化疗,二线治疗晚期NSCLC


君实在本届大会上也披露了一项评估特瑞普利单抗联合化疗对EGFR-TKI治疗失败后的晚期伴EGFR+非小细胞肺癌患者(不包括T790M突变患者不包括奥希替尼治疗失败后的患者)有效性及安全性的前瞻性、多中心、开放、单臂、II期研究的结果。在该研究中,患者接受每3周1次240mg或360mg固定剂量特瑞普利单抗+培美曲塞/卡铂治疗,最多6个周期,之后接受特瑞普利单抗+培美曲塞进行维持治疗,直至出现疾病进展或不可耐受的毒性,每6周评估一次疗效。主要终点为研究者基于RECIST v1.1标准评估的第12周的ORR,次要终点为基于RECISTv1.1 标准评估的DOR、DCR、TTR、PFS、OS以及安全性等。2018年4月25日至2019年3月22日入组40名患者,女性占52.5%,中位年龄57岁。57.5%患者EGFR外显子19缺失,42.5%患者外显子21 L858R突变,仅有1例患者接受奥希替尼治疗后进展并有T790M突变。截至2019年4月3日,在31例可评估的患者中,观察到17例部分缓解和12例稳定疾病,ORR为54.8%,DCR为93.5%,中位PFS为7.6个月,DOR中位数未达到。治疗相关不良事件(TEAE)发生率为86.5%,3级以上不良事件发生率为51.4%,包括1例死亡。最常见的AE包括白细胞减少症、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心和食欲不振,10.8%的患者因AE导致治疗中断。结果显示,在EGFR-TKI治疗失败后的EGFR突变晚期NSCLC患者中使用特瑞普利单抗联合培美曲塞/卡铂治疗,具有良好的抗肿瘤疗效,目前已经开展相关III期注册研究(CTR20190768)。


五、信迪利单抗+安罗替尼,一线治疗晚期NSCLC


信迪利单抗在本届大会上也有多项数据披露,包括一项信迪利单抗辅助手术切除鳞状NSCLC方面的安全性和有效性研究,但我们更希望看到药物对疾病的反应情况,因此我们选择了一项信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的研究(报告编号:P1.04-02)。入组NSCLC患者符合ECOG PS 0-1,IIIB/IV期,年龄18-75岁,未接受过治疗,不得携带EGFR,ALK或ROS1突变。静脉注射给予信迪利单抗(200mg q3w)和口服安罗替尼(12mg/d,2周/1周休息),直至进展或不可接受的毒性。主要终点是ORR和安全性,次要终点包括DCR、PFS和OS,不良反应根据CTCAE v4.0进行分级。从2018年9月到2019年2月,共招募了22名患者,大多数为男性(95.5%),此前或当前吸烟者为63.6%,显示鳞状细胞组织学为54.5%,4名患者具有基线脑转移。截至2019年7月3日,所有患者至少接受过一次肿瘤评估。最终实验结果显示:17例确认PR,5例达到SD,ORR为77.3%,DCR为100%。6个月无进展生存率为93.8%(95%CI:63.23%,99.10%)。


总体而言,信迪利单抗和安罗替尼耐受性良好,7例(31.8%)患者出现3级以上治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的TRAE是血尿、高尿酸血症、高血压、ALT增加和皮疹等;值得注意的是,研究结果进一步表明联合治疗方案具有协同抗肿瘤作用。纳武利尤单抗在本届大会上并未带来特别值得关注的国内研究数据,不再列举。部分药物的数据并非此次会议的唯一数据,我们仅筛选同一类别或者值得关注的相关数据进行分析。


考虑到生物药品的特殊性,某一适应症领域的疾病反应或许并不能代表一个药物的整体特性。因此,上述数据仅供参考,不做任何其他建议。


参考资料 [1] Global CancerStatistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36Cancers in 185 Countries,CA CANCER J CLIN,doi: 10.3322/caac.21492[2] 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志2019年,41卷:19


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树叶
曾就职于国内CRO企业,从事有机合成、药物合成工艺研究等相关工作。对新药研究颇感兴趣,关注各类药物研究动态和信息。
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