百年谜团终获解,Cell子刊揭示核糖原在非小细胞肺癌中的作用

采薇 采薇 来源:医药魔方
2019-09-19
核糖原 肺癌

肺癌是全世界最常见的癌症,每年约有180万新病例和160万患者死亡。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%,常由烟草引起的基因不稳定诱发。NSCLC患者的标准治疗包括多药化疗以治疗已证实或潜在的转移性肿瘤,加上手术和/或放疗以治疗原发性肿瘤。尽管在过去三十年中,通过强化常规化疗药物取得了一些治疗进展,但更显著的改善可能取决于确定新的治疗策略。

 

近期,来自美国肯塔基大学马基癌症中心的科学家们取得了突破性的发现,解决了一个长期被科学遗忘的谜团——糖原代谢在细胞核中的作用,并找到了一条治疗NSCLC的潜在新途径:增加Malin(一种环型E3泛素连接酶)的丰度可恢复核糖原分解,从而增加组蛋白乙酰化,降低移植到小鼠体内的NSCLC细胞生长。相关研究于9月12日发表在 Cell Metabolism 上 [1]。


图片来源:Cell Metabolism

 

文章第一作者 Ramon Sun 说:“核糖原最早在19世纪90年代被报道,但其在细胞代谢和疾病影响中的作用一直难以捉摸。糖原是一种储存能量的分子,本研究证明了糖原代谢在调节癌症进展方面的其他功能。”

 

E3泛素连接酶Malin在体外已被证明能泛素化多种参与糖原代谢的蛋白质,但其在体内的功能尚未阐明。为了明确Malin在体内糖原代谢中的作用,科学家们对二者展开了一系列研究。

 

首先免疫组化结果显示,NSCLC细胞中出现核糖原积聚,糖原阳性细胞核的数量比正常细胞增加了5倍以上(下图A–C)。而NSCLC组织中的Malin蛋白比正常组织减少了65%以上(下图D、E)。这提示Malin丰度与核糖原积聚负相关。研究还发现高Malin mRNA表达与更好的生存率相关(下图F),表明Malin在NSCLC中具有重要的临床意义。

 

图片来源:Cell Metabolism

 

考虑到泛素化可以通过促进泛素化蛋白的蛋白酶体依赖性降解或通过改变其酶活性、结合伴侣或定位来影响蛋白质的丰度或功能,科学家们假设NSCLC中Malin丰度的降低可通过至少一种泛素介导的蛋白质调节机制影响一种或多种糖原代谢酶,从而导致核糖原的积累。

 

为了验证这一点,他们筛选鉴定出了能够调节核糖原丰度的Malin底物——糖原磷酸化酶同工酶脑型(GPBB),并发现Malin丰度的降低会减少 GPBB 向细胞核的输送,导致糖原在细胞核中的积聚。

 

接着,他们进一步确认了NSCLC患者标本中是否有胞质 GPBB 积聚。结果显示,与正常组织相比,癌组织中 GPBB mRNA 和蛋白水平均显著升高(下图 D、E),并且 GPBB 在癌组织中主要存在于胞质,而在正常组织中平均有12%定位于细胞核(下图 F、G)。

 

图片来源:Cell Metabolism

 

鉴于以上现象以及异常组蛋白乙酰化是包括NSCLC在内的多种癌症的特征,科学家们提出了另一个假设,即核糖原是一个独立于胞质部分的碳库,为组蛋白修饰提供了独立于胞质代谢物的代谢底物。

 

Ramon Sun 说:“我们开发了一种新的核特异性示踪技术,结合高分辨率质谱技术追踪核糖原代谢来验证这个假设。”通过一系列实验,他们证明了细胞核可以利用糖原作为蛋白质乙酰化的底物来源,这些数据支持Malin通过促进 GPBB 的核转移来控制核糖原分解和组蛋白乙酰化。

 

理清这一机制后,科学家首先研究了核糖原分解在正常肺生理过程中的作用。实验结果显示,敲除Malin的细胞表现为核糖原积聚增加,组蛋白乙酰化减少,细胞增殖增加。这表明Malin对核糖原的调节参与了正常肺生理过程,破坏这一过程将促进细胞增殖,而这正是与NSCLC相似的显著表型。

 

迄今为止,组蛋白乙酰化异常被认为是由于组蛋白去乙酰化酶活性增加所致。通过抑制该酶可增加组蛋白乙酰化,从而阻止NSCLC肿瘤生长,促进NSCLC细胞凋亡。

 

为了验证通过激活的糖原分解增加组蛋白乙酰化是否有相同的效果,科学家们将3种NSCLC细胞(A549、H2030和H1299)注射到小鼠体内作为对照组,与3种NSCLC细胞和Malin过表达(Malin-OE)细胞共注射组对比显示,在3种NSCLC细胞系中Malin-OE都能显著降低肿瘤的生长。

 

图片来源:Cell Metabolism

 

这些数据证实核糖原与NSCLC的生长速度增加有关,通过增加Malin的丰度可促进核糖原分解,抑制NSCLC的生长。

 

糖原在不同癌症中的作用是一个有趣且迅速发展的研究领域。这项研究证明了核糖原代谢在为组蛋白乙酰化提供底物中的作用,以及肺癌如何干扰这一途径以促进肿瘤增殖。

 

鉴于小鼠移植肿瘤细胞生长的显著抑制,该研究还提示核糖原代谢途径或可作为NSCLC新的治疗靶点。

 

相关论文:

[1] Ramon C. Sun, et al. Nuclear Glycogenolysis Modulates Histone Acetylation in Human Non-Small Cell Lung Cancers. Cell Metabolism (2019).

参考资料:

1# 100-year-old scientific mystery solved: Researchers discover role of nuclear glycogen in non-small cell lung cancers

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