新药开发,唯快不破!恒瑞是如何做的?

玉见 玉见 来源:医药魔方
2019-11-04
恒瑞 新药 卡瑞利珠单抗

经过十多年“由仿到创”的布局,恒瑞的创新药进入收获期。今年5月获批上市的卡瑞利珠单抗目前布局临床试验超过30多项,适应症覆盖广泛;吡咯替尼“十年磨一剑”,是中国首个以临床II期数据有条件上市批准的实体瘤新药,并已在中美开展了15项临床试验。


恒瑞全球研发总裁张连山曾在多个场合强调“本土研发第一要新,第二要快!”。如果将研发总裁比喻为新药研发的“智库”,首席医学官(CMO)则可视作亲临前线指挥作战的“指挥官”。恒瑞临床研究团队目前超过1300人,有超过150项临床试验正由临床团队推进。恒瑞医药如何做到“又新又快”?首席医学官或许最有发言权。


在10月31日由同写意举办的“从同质化研发中脱颖而出:创新药立项与临床研发”分论坛上,恒瑞医药副总经理兼首席医学官邹建军分享了加入恒瑞4年来的心路历程。


从她的演讲中不难看出,恒瑞在新药研发领域取得的成果,既离不开从立项到落地的快速执行能力,也与团队在不断探索中汲取的宝贵经验密不可分。


恒瑞医药副总经理兼首席医学官邹建军博士


从立项到落地的“三步走”战略——赢在执行


众所周知,新药开发是一个非常漫长的过程,很多人将立项看做新药开发的第一步。邹建军认为,从立项到开发策略的制定,到最后的科学有效运营执行,是环环相扣的。


以恒瑞为例,在立项之前,该公司的管理层和科学家们就会仔细考量选择做哪些靶点?聚焦哪些疾病领域(开发哪些适应症)?疾病领域的市场前景如何?是通过自主开发还是从外部引进?


同时,立项前的综合评估能够指导开发策略。比如究竟是进行单药开发还是联合开发?是先选“大”适应症还是先选“快”适应症?中途遇到挫折时是继续往下推进还是提前终止?对于像恒瑞这样的国际化企业,在不同产品开发时,究竟是仅开发国内市场,还是国际化市场一起开发也是策略考量的重要因素之一。


 再者,综合评估(科学+临床+商业)始终贯穿恒瑞产品开发整个过程,这或许与其他创新药企业并没有本质区别。在新药江湖里,棋逢对手,唯快不破。恒瑞的秘诀是什么? 


在邹建军看来,一方面归功于恒瑞有一大批非常优秀的致力于早期发现以及转化研究的科学家,研发出了很多很好的化合物;另一方面, 一旦这些化合物进入临床开发阶段, 其临床试验设计将是关键, 科学的、严谨的试验设计加上团队的高效执行,是恒瑞创新药品种开发的关键秘诀。


图片来源:邹建军演讲PPT


以适应症开发为例,恒瑞通常采用的是小适应症“唯快不破”,大适应症“通观全局”的两条腿走路策略。


比如大家熟悉的PD-1卡瑞利珠单抗采用的是“多线布局、稳中求进、内外兼修”策略,其首推适应症是经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗,同时布局、探索大适应症包括肝癌、肺癌、食管癌等,目前这3个适应症都已经进入了CDE的优先审评目录,有望均在明年获批。


其他的品种,比如小分子非肽类促血小板生成素受体(TPOR)激动剂海曲泊帕的首推适应症是重型再生障碍性贫血,同时布局的大适应症包括特发性血小板减少性紫癜等;明星药物阿帕替尼则采用以临床需求为基点,运筹帷幄,全面布局的策略。


在探索与同道赛跑中积累经验——瞻前顾后


正如罗马不是一天建成的,恒瑞的新药开发能力也不是骤然提升的,而是在不断的探索中积累的宝贵经验。以数以百计的靶点为例,恒瑞会将它们分为三类:前沿靶点、热门靶点和成熟靶点。


图片来源:邹建军演讲PPT


对于成熟且成药性高的靶点,恒瑞在早期开发中会进行一定比例的布局,旨在尽快上市盈利。


比如2011年获批上市的COX2抑制剂艾瑞昔布,2014年获批上市的VEGFR2抑制剂阿帕替尼等。另对于大家都在追踪的全球热门靶点/技术,像PD-1/PD-L1、HER2等靶点以及细胞治疗、基因治疗、双特异性抗体等前沿救赎,恒瑞首先会评估其市场前景,再确定立项目标和开发策略。而对那些处于较为前沿的靶点,恒瑞一直在努力探索。考虑到那些真正意义上具有first in class潜力的靶点往往存在较高风险,做好风险控制是恒瑞开发该类靶点的核心策略。


 在靶点扎堆严重、仿制药冲击巨大的背景下,恒瑞在分子设计上寻求差异化,适应症开发上聚焦中国特色疾病,根据自身发展需求进行BD引进产品,同时利用自身管线探索组合疗法,并借助转化医学平台助力新药开发。具体到新靶点/新机制,恒瑞采用外部合作、内部文献调研跟踪临床进展及需求;同时结合临床需求,探索药物候选分子的适应症并拓展及联合用药方案;并大力借助转化医学平台,通过生物标记物的发现及验证来支持精准医疗,进行联合开发等,以提高临床开发的成功率。邹建军还提到,临床开发充满了不确定性和挑战, 在临床研发过程中,要做到“瞻前顾后”。


这意味着既要不断学习和借鉴同类药成功的经验,同时也要对失败的临床案例进行深度分析,才可能避开一些误区。值得一提的是,除了在肿瘤领域的布局,恒瑞还加大了在慢病领域的布局。其目前已经在慢病领域布局了10多种产品,慢病已成为该公司继抗肿瘤、手术麻醉、造影剂之后的第四大主营板块。恒瑞甚至在今年4月份宣布,将以慢病用药为突破口进军药品零售市场,并制定了未来3年销售队伍 3000 人、销售额20亿元的规划。


除了自主研发,恒瑞医药近年也加大了外部合作的力度。比如今年6月,恒瑞从美国Mycovia公司复发性外阴阴道念珠菌病、侵袭性真菌感染和甲真菌病等疾病治疗的专利先导化合物,弥补恒瑞在该领域的空白。此前在2016年,恒瑞还通过引进溶瘤病毒SHROBP-301,建立了溶瘤病毒平台技术。


恒瑞医药已经在美国的新泽西、波士顿以及澳洲的悉尼设立了海外研发中心,并开展了卡瑞利珠+阿帕替尼、SHR3680的III期以及SHR-1314、SHR0302的II期海外临床研究。在合作方面,除了“引进来”,恒瑞还坚定“走出去”的五大策略。该公司已将SHR0302、SHR1459授权给海外企业;并与MD Anderson、PROVIDENCE、Yale Memorial Sloan Kettering等海外学术机构合作达成合作;同时投资了专注自身免疫疾病临床开发的瑞石生物医药。


在演讲的最后,邹建军表示,临床研发漫漫长路,充满挑战,但也会有成就感,需要每一位医药人继续潜心笃志,砥砺前行。


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