基因治疗火了,但随之而来的生产瓶颈如何应对?

采薇 采薇 来源:医药魔方
2019-11-05
基因疗法

基因治疗在恶性肿瘤、代谢疾病、感染性疾病、遗传病及罕见病治疗方面有着非常重要的意义。广义的基因治疗是指利用分子生物学的方法将目的基因导入患者体内使之表达,以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,也指将核酸导入细胞内抑制目的基因的表达(基因沉默)或增加目的基因的表达(基因激活),以达到治疗疾病的目的。

 

20世纪90年代,基于质粒DNA的基因治疗发展迅速,但1999年9月出现了第一个基因治疗受试病人的死亡案例,使得该领域进入沉寂期。尽管如此,基因治疗并未淡出人们视野,相反,在全球范围内,仍有很多实验室和制药公司投入大量的时间和精力开展着相关研究工作。近些年,基于mRNA的基因疗法开始成为重要的研究热点和发展方向,利用mRNA作为疫苗和药物来预防、诊断和治疗某些疾病正逐渐成为制药企业关注的焦点[1]。

 

基因治疗发展进程示意图 [1]

 

基因治疗的成功也体现在学术界、行业代表和投资者日益增长的兴趣上。一系列的合并、收购以及制药公司的重要投资,使得基因治疗行业今年出现了激增。2019年5月,Catalent制药公司以12亿美元收购了一家为基因治疗开发和制造病毒载体的领先公司Paragon Bioservices。2019年8月,辉瑞宣布投资5亿美元,在北卡罗莱纳州Sanford建设其基因治疗生产设施。而美国制药巨头罗氏公司正在以43亿美元的价格收购基因疗法明星企业Spark Therapeutics。

 

在学术界,基因治疗相关的会议也越来越受欢迎。例如,最近在美国Mesa举行的细胞与基因会议,与会者的人数与前几年相比大大增加。

不过,随着基因治疗的蓬勃发展,后续与生产相关问题也愈发显现。

 

CEVEC是一家擅长使用独特的人类细胞表达系统生产生物药的公司,其首席执行官兼首席运营官Nicole Faust表示:“基因疗法的巨大发展以及它们进入临床试验的速度让我很感兴趣。但同时,早期临床试验的成功也使人们更加意识到合适的病毒载体生产系统的缺乏。”


 

生物制药公司 CEVEC 的 CEO Nicole Faust 博士(图片来源:CEVEC 官网)

 

标准化生产技术的探索

 

与疗效、正确的靶点和给药类型有关的问题在一定程度上得到解决的同时,基因疗法也正进入商业化阶段,这意味着对规模化、标准化的制造技术有很大的需求。


生物技术和制药行业现在正面临着与20年前类似的情况,那时单克隆抗体作为一种治疗方法开始蓬勃发展。作为继化学实体之后的第二类治疗药物,单抗商业化的成功得益于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系成为抗体生产的标准化方法。


如今,基因疗法也需要这样一种标准化的制造方法,一种能使病毒载体的可扩展性、批量生产具有低变异性的技术。然而,由于基于病毒载体技术的基因治疗比化学药物复杂得多,因此,建立能够实现大规模生产的制造程序是一项挑战。


基因治疗面临制造瓶颈

 

目前基因治疗领域的明星病毒载体是腺相关病毒(AAV),它在很大程度上被视为基因治疗最万能、最得力的工具。Spark Therapeutics批准的首个针对眼科遗传病的基因疗法Luxturna就是基于AAV技术的。然而,尽管该技术取得了成功,但用于治疗罕见疾病的基因疗法(如Luxturna)也只是为小规模应用开发的。


图片来源:Spark Therapeutics 官网

 

“我们必须面对的一个特殊问题是,当开始瞄准更大的适应症时,要如何应对不断增长的需求。此外,我们还看到许多公司的业务从局部治疗转向系统治疗。更为常见的适应症和系统治疗都导致对病毒载体材料的需求增加了几个数量级。”CEVEC业务发展副总裁Ulrich Kettling说。

 

然而,传统的生产技术无法满足对病毒载体日益增长的需求。当面对不断增长的患者数量时,传统技术面临着许多挑战,包括产品需求量大、满足生产周期要求、达到可重复性以及符合FDA要求等。


CEVEC有解决方案的钥匙吗?

 

生物制药公司CEVEC利用一种独特的基于人类细胞的表达系统,开发了一个可拓展的病毒载体生产平台CAP-GT,该平台解决了生产中的扩大规模、重复性和监管要求等问题。CAP-GT可在悬浮式生物反应器中工业化生产慢病毒(LV)、腺病毒(AV)和腺相关病毒(AAV)等基因治疗载体。


图片来源:CEVEC 官网

 

Kettling说:“我们将单克隆的生产转化为病毒载体的生产,利用现有的平台——人CAP细胞系,我们开发了能够生产病毒载体的技术。这种稳定的生产细胞系可以被储存起来,当需要生产病毒载体时,就从冷冻库取出并放入生物反应器。”

 

使用模块化促进标准化

 

此外,CEVEC成功地将其技术模块化,这对AAV载体尤为重要。AAV颗粒有不同的表面结构,即所谓的血清型,这可以被进一步设计(通过基因工程技术),以提高其对人体组织的特异性,或者在必要时降低免疫原性。

 

Kettling解释说:“我们有基本的CAP-GT细胞,可以将结构病毒基因导入其中,这就产生了一种特殊的包装细胞系,从而可以产生特定的AAV血清型。然后我们将感兴趣的治疗基因(针对某种疾病)添加到包装细胞系中,并创建一个生产细胞系。如果想使用不同的基因,我们只需使用相同的准备好的细胞系,添加新的基因,并以与以前相同的方式生产病毒载体。”


使用稳定的细胞系进行AAV制造是扩大生产过程的最佳选择(图片来源:CEVEC官网)


 CEVEC的AAV生产技术的模块化结构创造了一个耐用且可扩展的平台特性,这些特性符合行业和监管机构要求的标准,并能快速适应特定需求。这种工业化方法为解决基因治疗面临的扩大生产难题打开了一扇窗。CEVEC目前正在与选定的合作伙伴进一步开发和商业化其平台,来创建一种广泛适用的技术。总结来说,基因疗法将个性化医疗提升到一个新的水平,需求激增的同时,制造瓶颈也是一个现实问题。包括CEVEC在内的许多公司都在努力探索解决这一问题的方法。我们期待未来,随着理论和技术层面的不断突破,可靠的载体生产能使该技术更好地造福人类。


参考文献:[1] 李春辉等. 基因治疗的现状与临床研究进展. 生命科学仪器(2019). DOI:10.11967/2019170801

参考资料:1# How to Solve the Manufacturing Bottleneck in Gene Therapy?(来源:LABIOTECH.eu)2# Fully scalable gene therapy vector production(来源:CEVEC官网)3# 基因治疗的下一个瓶颈:病毒载体的制造问题,看各大公司如何支招(来源:基因药物)


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