Nature:KRAS药物"救星",找到了!

曼话 曼话 来源:医药魔方
2020-01-13
KRAS

2019年,因安进等公司公布了令人振奋的I期临床数据,业界对KRAS抑制剂重新燃起希望。2020开年仅一周,默沙东宣布以25亿美元高价加码靶向KRAS的药物研发,进一步表明了制药公司对KRAS这一靶点可成药的期待。

 

癌蛋白KRAS的突变发生于约25%的癌症病例中,且与极差的疾病预后有关。先前很多年,科学家们曾认为,该蛋白可能是一种“无成药性”的靶点,这部分是因为,它们光滑的表面没有明显的口袋(pocket,结合位点)供药物靶向。

 

不过,大约在10多年前,癌症生物学家们发现,KRAS实际上比想象得更具靶向性。之后,靶向KARS的药物研发取得了突破性进展,其中以KRAS-G12C抑制剂(如AMG510、MRTX849、JNJ‑74699157)最为突出。

 

图片展示了KRAS突变的肺癌细胞(来源:NIH)

 

G12C突变是最常见的KRAS突变之一,具体指KRAS 12位的甘氨酸(glycine)突变为半胱氨酸(cysteine)。该突变存在于约13%的肺腺癌中,3%的结直肠癌中以及2%的其它实体瘤中。尽管已有一些KRAS-G12C抑制剂进入I期临床研究,且显示出了治疗肺癌的潜力,但不可忽视的是,这类药物的疗效有限:接受治疗的患者肿瘤不能完全缩小,且KRAS-G12C抑制剂只对一部分患者有效。

 

补充资料:首个人体试验的早期结果显示,用KRAS-G12C抑制剂AMG510治疗晚期肺癌患者6周后,4例患者中有2例肿瘤部分缩小(分别缩小了34%和67%)。

 

图片来源:Nature

 

1月8日,最新发表在Nature杂志上的一项研究中[1],来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Piro Lito博士团队揭示了为何KRAS-G12C抑制剂只能发挥有限的疗效,且发现了一种克服这类治疗局限性的联合疗法。

 

补充资料:2016年,Lito博士曾在Scienc杂志发表重要论文,揭示KRAS G12C抑制剂使KRAS G12C灭活的作用机制[2]。

 

具体来说,Lito博士及其同事发现,用KRAS-G12C抑制剂处理在培养皿中生长的癌细胞会导致细胞产生新的KRAS G12C蛋白。这些新合成的蛋白中,一些对KRAS-G12C抑制剂不敏感,这就使得某些癌细胞逃避了这类药物的攻击。相比之下,也有一些新合成的KRAS G12C蛋白依然对KRAS-G12C抑制剂敏感,相应的癌细胞就能够得到控制。

 

构象特异性KRAS-G12C抑制剂治疗后导致了差异化的单细胞命运(图片来源:Nature)

 

科学家们称,这些发现是借助一种被称为单细胞RNA测序的技术获得的,该技术可让研究人员同时测量数以千计单个细胞对药物的反应,使他们确定一些细胞仍能受到药物抑制,另一些细胞则快速“适应”了治疗。

 

新合成的KRAS(G12C)逃脱了药物的捕获(图片来源:Nature)

 

进一步的研究显示,其中一些新合成的KRAS G12C蛋白可处在对药物不敏感的状态与表皮生长因子受体和aurora激酶信号有关。

 

与KRAS-G12C抑制剂单药治疗相比,AURKA和KRAS(G12C)联合抑制产生了协同的抗增殖作用,导致了更强的抗肿瘤效应(图片来源:Nature)

 

不过,可喜的是,Lito博士等还发现,癌细胞对KRAS-G12C抑制剂的这种适应性响应可通过添加第二种药物——AURKA抑制剂Alisertib来阻断。Alisertib可帮助保持新产生的KRAS G12C蛋白处于可被KRAS-G12C抑制剂作用的状态。与KRAS-G12C抑制剂单药治疗相比,AURKA和KRAS(G12C)联合抑制产生了协同的抗增殖作用,导致了更强的抗肿瘤效应。

 

“我们的研究不仅帮助更好地理解为何癌细胞会适应KRAS-G12C抑制剂并产生耐药,还揭示了一种能够改善患者治疗结果的联合疗法。“Lito博士总结道。

 

据悉,“KRAS-G12C抑制剂+AURKA抑制剂”这种联合疗法的临床试验计划于今年年初开始。究竟这一策略能否提升KRAS-G12C抑制剂的疗效,一起期待。

 

相关论文:

[1] Jenny Y. Xue et al. Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition. Nature(2020).

[2] Piro Lito et al. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science(2016).

 

参考资料:

1# Why KRAS Inhibitors for Lung Cancer Stop Working (and What Can Be Done about It)(来源:Memorial Sloan Kettering 癌症中心)

2# 加码KRAS赛道!默沙东与Taiho、Astex 达成25亿美元合作(来源:医药魔方)

3# Nature:KRAS药物进入“爆发期”,5款产品开展人体试验

4# Nature里程碑:KRAS抑制剂+PD-1,治愈肿瘤有希望

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