IAP抑制剂:克制HIV的新武器?

神龙大侠 神龙大侠 来源:医药魔方
2020-02-11
IAP抑制剂 APG-1387 2019-nCoV

岁末之际,新冠肺炎疫情突如其来,风暴席卷全球,举世震惊,更不必说风暴中心的中国。


国内外的科研领域大举出动,迅速锁定元凶2019-nCov,把基因图谱、蛋白序列、受体途径等各方面第一时间被剖析得清清楚楚。在一线临床医生与死神抢救病人的同时,后方科研人员也在争分夺秒,针对2019-nCov的特性,试图找出最有效的对抗武器,抗感染药物研发的关注度也被迅速提升。如果Achaogen、Melinta 这些新型抗生素研发企业能熬到今年,没准有机会逃过破产的厄运。


克制2019-Conv:来自HIV的借鉴?


和SARS病毒一样,2019-Conv属于冠状病毒,是具囊膜(envelope)的线性正链单股RNA病毒。多种RNA病毒都是入侵人类社会的惯犯,包括闻之色变的埃博拉、流感、甲肝、丙肝等等。其中影响力最大、积累斗争经验最丰富的,莫过于人类缠斗了几十年的HIV。有鉴于此,当确认了2019-nCovRNA病毒身份后,许多科学家的第一反应是:我们能否从对抗HIV的经验中,找出几件称手的武器,面对2019-nCov能够与之一战?


所以我们看到,在一线的尝试中,包括中国卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》,推荐使用HIV治疗药物克力芝(洛匹那韦/利托那韦LPV/r)用于新型冠状病毒治疗。另外,李兰娟团队也推荐了用于治疗HIV-1感染的蛋白酶抑制剂达芦那韦。



希望这些已被证明行之有效的HIV治疗药物,能够在与2019-nCoV的战斗中同样产生积极的效果。而科学家与HIV的战斗仍在持续,面对狡猾且善于隐藏的病毒,他们希望找到更加高效和彻底的抗病毒治疗策略。


今年1月Nature发表的一篇研究也为HIV治疗提供了新的思路。迄今为止,HIV感染体内感染无法被彻底清除,很大的问题在于,经过长期抑制治疗后,HIV病毒会在细胞中以潜伏(latency)的方式进行隐藏,躲避免疫系统攻击。科学家尝试通过「激活并杀死」(shock and kill)的方法,将病毒从潜伏的受感染细胞中驱赶出来,再进行清除,不过一直以来成效不大。 



在这项研究中,来自北卡罗来纳大学夏洛特分校的Victor Garcia实验室成功激活了血液以及受到抗病毒治疗抑制的骨髓-肝-脾脏(BLT)组织中的NF-κB信号通路,从而逆转了HIV的潜伏状态,诱导其基因重新激活和表达[1]。在该过程中,研究人员使用了一种药物AZD5582,作为关键的「潜伏逆转剂」(latency-reversal agents, LRAs)。


IAP家族:NF-κB通路&靶向凋亡


AZD5582是靶向细胞凋亡信号通路的药物,其靶点是细胞凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins , IAPs)。细胞凋亡是抗肿瘤药物重要的研发方向之一。IAP家族在哺乳动物中一共有8个成员:NAIP,cIAP1,cIAP2,XIAP,Survivin,Apolon(BRUCE),ML-IAP(Livin; K-IAP)和ILP2(TsIAP)。这个家族的共同特征是至少包含一个含70-80个氨基酸的杆状病毒IAP重复序列(Baculoviral IAP Repeat),称为BIR结构。


AZD5582也正是结合到该区域BIR3区域。另外XIAP,c-IAP1,c-IAP2,ML-IAP在C端有1个指环结构。它是一类多功能蛋白,不仅通过BIR结构域直接结合并抑制caspase的活性,从而抑制凋亡;还能促进有丝分裂激酶信号传导和细胞增殖和侵袭。


cIAP1,cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成员,cIAP1和cIAP2的结构(仅差14个氨基酸)和功能非常相似。XIAP可以结合诸如caspase-3、caspase-7、caspase-9等关键的促凋亡节点。其他成员诸如cIAP1、cIAP2则是通过调控NF-κB信号通路中的某些关键蛋白的泛素化状态,实现对整个凋亡通路的调控。最新的HIV研究正是利用了IAP家族成员的这一特性。


IAP蛋白高度表达且与多种癌症相联,包括肺癌、头颈癌、乳腺癌、胃肠癌,以及黑色素瘤和多发性骨髓瘤等,并且和预后密切相关。因此,IAPs是抗肿瘤药物研发的重要方向。


迄今,已进入临床研究阶段的IAP小分子抑制剂有:AT-406(Debio1143)、GDC-0152、LCL161、TL32711(Birinapant)、BI 891065以及APG-1387。该靶点在全球尚未有药物获批适应症,进展最快的抑制剂处于临床Ⅲ期阶段。AZD5582和其他几个在研的IAP抑制剂的结构式和对靶点亲和力比较如下。



APG-1387:首个中国原创IAP抑制剂


几个IAP抑制剂中,除了前面提到的AZD5582之外,还格外值得关注的是APG-1387。该抑制剂由国内企业亚盛医药自主研发,是我国1类原创新药,也是中国首个进入临床的IAP抑制剂,在中国和澳大利亚都完成了I期研究,临床显示耐受性良好,目前在美国正进行联合PD-1单抗在肿瘤病人中的临床Ib/II期试验,同时在中国正在进行乙肝(CHB)病人中的Ib试验。


和其他诸多在研IAP抑制剂靶向的是IAP 蛋白单体的设计不同, APG-1387的主要优点在于其专为结合IAP蛋白二聚体而设,目前来看,此双重抑法不论单独使用或与其他标靶药物(例如TKI)或 IO疗法联合使用,可提升其治疗多种不同疾病的活性。APG-1387也是目前研发进程最为领先的双体IAP抑制剂。


在临床前研究中,APG-1387与AZD5582表现非常相似。APG-1387已显示出强效抗肿瘤活性,并能消除乙肝表面抗原。APG-1387拥有高效且有利的PD-PK特性,这令其能够通过每周静脉给药实现癌症等疾病治疗。作为高效的 IAP 蛋白抑制剂,APG-1387具有较高的亲和力及较长的肿瘤组织半衰期,有成为Best in class的潜力。


根据亚盛去年10月招股书中披露的信息,已完成的I期APG-1387单药爬坡临床研究结果提示:APG-1387单药用于多线治疗失败的晚期实体瘤病人的安全性良好,尤其在美国的单药研究中,11例疗效可评估的经过多线治疗的晚期胰腺癌患者,5例受试者评价为SD,疾病控制率为45.4%,其中1例45mg剂量患者获得超过7个月的疾病稳定(最佳治疗反应+6%),1例60mg剂量患者使用1次APG-1387,1个月后肿瘤评估显示肿瘤缩小16.7%,并且维持超过8个月的临床获益。


这些初期的单药抗肿瘤的疗效数据反映了APG-1387作为一种新型的双价IAP(凋亡抑制蛋白)抑制剂具有抗肿瘤作用,并具有量效关系。另外,2019年在ESMO上公布了Debio 1143对比安慰剂联合同步放化疗在局部高危晚期鳞状细胞头颈癌患者的双盲随机II期研究,达到主要终点。值得一提的是,Debio1143是由亚盛公司前身亚生公司开发后转让给瑞士Debio公司,原名AT-406,是一种单体IAP抑制剂,APG-1387是它的升级版,与它相比,对IAP靶点具有更强的结合力。


在联合用药的评估方面,12例接受 APG-1387联合pembrolizumab治疗的患者在第1周期未出现DLT。其中,在10例可评估患者中,1例已确认为PR(部分缓解),另有3例观察到SD。一例过往接受多种治疗且进展的晚期乳癌患者在6个治疗周期后确认为PR(-79.3%),并正继续进行治疗。


APG-1387联合抗PD-1单抗的II期临床试验预计将在中国开始进行。同时,基于美国I期研究中探索到的针对晚期胰腺癌积极的疗效信号,APG-1387联合化疗的II期研究也预计将在中国开展。


APG-1387还在拓展乙肝的适应症,正在中国进行Ib期研究。其研究数据显示,12例患者在四次治疗后,与基线值相比,12例患者中有10例HBV-DNA水平下降,12例患者中有8例HBsAg水平下降。其中6例患者HBV-DNA水平和HBsAg水平同时下降。初步数据显示APG-1387于患者体内的抗病毒及免疫调节活性,有可能作为该等患者的功能性治疗。事实上,不少IO类药物其实也在探索乙肝适应症方面的应用,但目前真正进入临床的并不多。


结语


2019-nCov危害四方,牵动人心,其漫长的潜伏期已着实令人揪心。更值得警惕的是,有报道指出,疑似已有两次核酸诊断转阴的患者,在出院后再度复发。这种潜伏再复发的状况,对病毒,尤其同为RNA病毒的HIV,其实并不罕见。Nature近期发表的这篇IAP抑制剂,已经为HIV治疗提供了shock and kill的新思路。


虽然HIV的「shock and kill」治疗策略在很大程度上仍然是一个理论概念,但是,AZD5582等IAP抑制剂是一种极有希望的潜伏期逆转方法,结合系统清除HIV 感染的疗法,将大大增加了根除 HIV 的机会,达到治愈艾滋病的目的。如有可能,希望这个全新发现,也能为克制2019-nCov贡献一份力量,早日平息肆虐横行的疫情。


参考文献:

[1] Systemic HIV and SIV latency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo.

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