礼进生物李杨/吴毅:生物医药“后浪”,和而不同

宁静 宁静 来源:医药魔方
2020-05-20
宁静访谈录 礼进生物

在线采访礼进生物创始人王结义博士的过程中,他曾两次建议我采访他的下属、礼进核心团队中两位年轻的生物医药人。


一位是完全本土教育背景下的复旦医学院博士,一位是从中学就开始接受美国教育的MIT海归博士,他说他们都是非常难得的优秀人才。


这激起了我的好奇心:在越来越多中国学生选择赴海外留学的当下,在国内外两种迥然不同的教育体制下,同样选择加入创业公司的两位年轻人又有何不同?他们对各自的教育背景及经历有何看法?他们在成长过程中受到哪些因素的影响比较大?他们在职业生涯初期缘何选择了初创公司?他们对于成败得失、人生意义有何不同的理解?他们对于理想和未来又有何规划和期待?


这一连串的问题,让我在结束王结义先生采访的当天就联络了他们,并很快与他们分别进行了线上对话。



李杨(左):MIT生物工程专业博士,斯坦福博士后;先后任职于美国BMS和CELGENE,五年世界药企研发经验。现任礼进生物苏州CMC负责人,药物开发副总裁。

吴毅(右):复旦大学医学院生物化学专业博士;曾在上海医药集团中央研究院任职。现任礼进生物上海实验室研发高级总监。   


▌不同的求学路径,找寻属于自己的方向


李杨刚上高中不久就随父母移民到了美国。美国高中教育是四年制,他读了三年,在美国接受了大部分的高中教育。


高中毕业后,李杨考上了佐治亚理工大学,就读化工与分子生物学专业。大学期间,他开始接触生物工程方向的研究,本科四年中近三年的时间在实验室里度过,他因此逐渐明确自己感兴趣的方向——生物工程。


大学毕业后,李杨去MIT(麻省理工)继续攻读生物工程博士学位。在MIT,他主要做与关节炎有关的研究,包括作用机理、疾病起因,建立实验室模型、改造药物等等。


博士毕业后,李杨申请了斯坦福的博士后。“当时我想去药企工作,但是做关节炎类药物研究的药企很少,很多药企的研究方向是免疫或肿瘤领域,所以我想在斯坦福积累肿瘤方面的研究经验。”


在斯坦福半年后,李杨获得了去BMS做药物开发的工作机会。“我不太想留在学术界发展,我个人的兴趣爱好和职业发展更倾向于在企业工作。”


吴毅的大学时代,全部在复旦大学医学院度过。


2001年,吴毅考上复旦大学医学院临床医学专业。本科毕业时,他感觉自己不太适合做临床医生,更倾向于做研究,于是在研究生阶段就转向了基础医学研究方向。


研究生在读期间,吴毅导师的研究方向是生物技术制药,他就自然进入生物制药领域,在复旦大学医学院继续攻读生物化学与分子生物学专业博士学位,“尽管当时对于生物制药还没有什么概念”。


吴毅导师的实验室先前主要做大肠杆菌药物的研发,吴毅进入后逐渐开始做哺乳动物细胞的培养,再后来转向生物大分子尤其是抗体药物的早期研究,包括抗体药物的早期发现、筛选、动物试验等等。


2016年博士毕业后,吴毅选择加入了上海医药集团下属的中央研究院。



▌同样的选择,站在创业基石上看未来


吴毅在上海医药集团中央研究院工作半年后,礼进生物创始人王结义回国创业,吴毅接受邀请加入了礼进。


“对比成熟型大公司和初创型小公司,在不太了解的前提下,加入初创公司确实需要很大的勇气。但我在复旦读研究生期间,王结义博士是我们学院的客座教授,那时我和王博就有过沟通和交流。”


吴毅读研期间,主要做抑制性抗体如PD-1、PD-L1相关的药物研发。他与王结义不时通过邮件探讨学术问题,持续了近两年的时间。


“王博回国创业时,跟我讲了他的愿景和研究方向。肿瘤免疫激动剂也是我当时调研的背景知识之一,我也认为是一个大有可为的方向。我个人很佩服或者说崇拜王博,所以随着礼进公司的创立,我就决定加入礼进生物。”


李杨回国加入礼进之前,已先后在BMS和CELGENE两家美国公司工作了近五年,巧合的是,这两家公司近期完成了合并。


2014年,李杨离开斯坦福,加入了BMS。“那是我的第一份工作,大约持续了两年半。当时的工作是在大分子类药物的上游工艺开发部门,地点在波士顿的郊区,我的博士阶段也在波士顿度过,所以我对那个地方很有感情。”


在BMS工作期间,李杨体会到在工业界的做事方式、技术、思维与学术界的差异。经过培训后,他很快参与项目的技术拓展和开发,经历过的项目有的在早期大分子申报阶段,也有在临床试验的中后期阶段。


“BMS是大公司,在大分子领域至少有十年以上的开发经验,所有的系统都已成体系,技术也已平台化。虽然大环境很好,但我特别希望能有深入基础工作的机会,比如我当时主要做的细胞培养已经平台化,很难再有机会去钻研基础工作。”


2016年,李杨选择离开BMS加入了CELGENE,从波士顿到了新泽西州。CELGENE创立30多年,在小分子药物领域开发了几款重磅产品,包括现在肿瘤领域排名第二位的用于治疗多发性骨髓瘤的Revlimid,年销售额达到100多亿美元。


CELGENE从2014年左右开始构建自己的大分子工艺开发及生产团队,初期开发工作更多依赖于外包服务。2016年,李杨加入到新筹划的工艺开发部门,作为早期团队成员之一,他也因此有机会深入参与搭建实验室、体系建设以及包括自主培养基开发、高通量筛选等技术在内的平台开发工作。同时负责及参与了数个抗体项目到IND申报阶段的开发工作,也参与了治疗地中海贫血症的融合蛋白Luspatercept上市前的部分研究工作。


在CELGENE工作了两年多,大分子体系的搭建工作基本完成,技术开发、项目团队也基本走上正轨。李杨又一次选择了离开,回国加入礼进生物。



对于李杨而言,尽管回国是一个重大决定,但他几乎没有犹豫过。


“尽管我在美国生活的时间比在中国还要长,但我对国内的发展也相当了解,没有因为信息的缺失对国内发展环境及自身的适应能力有犹疑和担忧。相反,在不同时间段我都考虑过回国这件事。一方面,中国人还是有国家情结,尤其在国外,国家情结会更深刻;另一方面,我通过不同渠道了解到国内的信息,比如我周围的同事朋友有些已回国,也有一些经常往返国内,我觉得国内的机遇更适合自己,因为我喜欢做有挑战的事;另外还有家庭因素,我父母虽然现在美国,但他们有回国养老的打算,所以我在国内会更方便。”


决定加入礼进前,李杨有过国内猎头提供的其它工作机会,但他一直没有做决定,一是感觉自己经验还不够成熟,二是机会不够契合。


“我最终决定加入礼进有几方面原因:我与王结义博士交流,不管是电话还是后来见面,我感觉很谈得来,他让我有一种信任感;礼进团队虽然小,但几位核心成员的理念及对企业未来的憧憬我很认可;从职业发展角度,处于初创期的公司有更大的发展空间和潜力,我能有更多机会深度参与。”


2018年8月,身在美国的李杨决定加入礼进生物,9月即动身回国。


▌不同的担当,迎接从零开始的挑战


李杨负责礼进在苏州的CMC部门。CMC(Chemical Manufacturing Control)的职责比较广,从分子早期的评估开始。一个分子一旦被发现有效,就需要评估成药性。在药物开发周期里,早期可能有不止一个药物被筛选出来,这时就要做评判,因为资源和时间都有限,最终同类药中可能只有一个进入临床。


成药性包括几方面:第一,体内体外试验与设计的机制相吻合,表现出有效;第二,是否可以进行中大规模的生产,因为生产对质量控制有严格要求,有些药物早期可能药效不错,但可能很难进行生产开发。


CMC的起始就是评估,少数几个有良好药效、生产性也可行的前提下,需要进一步评估在生产上还有什么风险,在中后期的开发中有什么风险,在时间、技术、规模上能否满足后续的需求,能否稳定地供给临床或者商业化生产等等。


一个分子一旦进入CMC阶段,就意味着工艺开发阶段的开始。


工艺开发涉及几个主要方面:首先,一个生物类的产品,无论抗体类还是蛋白类大分子一般都需要载体进行表达。生物类制品的自然表达是细胞表达,现在的平台都经过了几十年的积累,最常见的表达体系包括哺乳类细胞CHO,SP2/0,NS0等,也有原核菌类细胞E.Coli,Yeast等。


第二,进行纯化,因为表达本身包括很多不需要的杂质如细胞、宿主蛋白,还有培养过程中的杂质如培养基成分本身及细胞代谢产物。纯化的过程,就是把最关心的蛋白或抗体提纯出来达到一定的纯度。


第三,要用合理的分析手段去检测。不同阶段所用的检测方法也需要开发,因为每个产品都有特异性。


最后,纯化后的药物需要做制剂开发,以便在临床使用中保证在一定的存储条件、时间下达到质量稳定。相对小分子而言,大分子会更加不稳定,所以需要做更多的开发工作,通过添加合理的稳定剂、缓冲体系表面活性剂等保护抗体,增加稳定性。


CMC的最终目标是开发可控的工艺,从小试到放大规模,满足后期临床或商业化生产的需要。每一次生产都要保证主要参数可控、产品质量可控,上市后不出现药物质量问题及供给能力的问题。



李杨负责的CMC团队在上海进行了一年多的建设和技术平台的搭建,同期完成了公司产品管线中一个抗体项目的自主工艺开发及转移放大生产。2020年上半年,整个团队都转移到苏州。目前CMC平台已具备从小试开发到中试生产的整体能力,下一步将推动平台更加细化、更加前沿,以满足更加复杂的分子的生产。


每一个项目都要经历小试开发、中试放大、大规模生产的周期。礼进的在研项目处在不同的周期里,相对靠前的项目主要依托外部资源生产,比如已进入临床的项目就通过外包生产提供临床用药。


“我负责CMC从评估到最后工艺放大生产的所有技术环节,也负责从搭建团队、管理培训到外包服务的管理。虽然我在美国也参与过不同开发阶段的建设,但现在负责整个CMC的管理,经历了团队及技术从无到有,非常有挑战。”


与专注于后期生产技术开发的李杨不同,吴毅则专注于早期研发,负责礼进上海研发实验室的整体运行。


抗体早期研发涉及到许多流程,礼进的实验室规模比较小,不能独立完成全部流程,所以还需要与外部CRO合作完成抗体分子的早期研发。实验室完成抗体分子的筛选后,再移交到CMC部门进行生产工艺开发。


礼进在上海的研发团队规模不大,目前只有十人,负责抗体研发的核心工作,主要分为三个方向:抗体分子的表达、纯化及改造,以便得到足够多的抗体供筛选;抗体的体外筛选,包括理化性质、生物学功能、稳定性等等;体内药效学、药物代谢、安全性等相关评价。


外包给CRO的工作主要涉及三方面:一是大型动物的体内试验;二是需要大量人力参与的重复性工作,比如杂交瘤的早期筛选;三是需要昂贵机器但使用频率又相对低的工作如质谱分析。



▌同样的自信,风险和成功本就相辅相成


在线采访王结义先生时我曾问他:免疫激动剂开发了十几年尚未有产品成功,在这样的背景下,礼进为什么选择定位于激动剂的开发?他回答:不成功只能归因于研究还没有到位,没有真正把生物学和技术结合起来解决成药的问题,这正是需要我们创新的地方,正是未来前景所在。


风险与成功总是并存,我也很希望了解礼进团队其他成员对于免疫激动剂研发的理解,以及他们对于创新的信心。


吴毅从抗体设计的角度解释礼进的优势,他对于创新的信心无疑来自于此。


“科研本就是边摸索边前进的过程。抑制剂PD-1抗体早先也并没有被意识到日后会大有作为,而激动性靶点的发现甚至是早于抑制性靶点的,抛开药物的毒性反应,激动性抗体在体外甚至在临床试验中都表现出很强的抗肿瘤作用。


“激动性抗体研究多年依然没有成药的根本在于这类药物的疗效及毒性。从传统角度看,毒性伴随疗效而来。但科学在不断前进,近年对激动性抗体的研究发现,通过一定手段,药效和毒性在一定程度上是可以分离的,这意味着可以扩大激动性抗体药的治疗窗口。


“从激动性靶点的角度,CD-137和CD-40是被研究得最多、被理解得最深刻的靶点。礼进的研究也揭示了这两个靶点成药的可能性,所以值得我们去探索靶点背后更深层次的东西。在我看来,礼进激动性抗体平台的优势就是充分理解抗体每个功能区(抗体抗原结合区、Fc区、铰链区)的作用,在抗体设计上协调三者的功能。”


而李杨则从科普和逻辑的角度,表明了他对激动剂的理解以及对于创新的信念。


“激动性、抑制性靶点都是人体内重要的调节免疫能力的不同类型的靶点。激动剂是为了能够在某些条件下激活免疫系统,对抗外来侵入,比如控制肿瘤细胞生长,正向地起到人体免疫作用;抑制剂相对被动,通过抑制肿瘤细胞进化出的防御功能而提高免疫作用。这两类靶点都是自然进化的结果,都不可或缺。


“从开发药物的角度,如何利用作用机制是必须考虑的。激动剂抗体还没有成药是肿瘤领域的一大欠缺。虽然机制明确,但挑战很大。挑战越大就意味着机遇越大。因为还没有成药,所以谁都无法预料最后结果会如何、惊喜有多大,但值得积极尝试。风险就像深渊,一旦跳过去,就可能面对另一个不同的世界,这种诱惑也很大。


“我很敬佩王博定位于开发激动剂的勇气,我也愿意成为他们中的一分子接受挑战,风险和成功本来就相辅相成。”



宁静:你们在职业初期都选择了创业公司,在工作中遇到的最大挑战是什么?现在对创业是否有了不同于以往的理解?


▌李杨:工作中的挑战有几方面:首先,公司目前比较小,一步步走来的过程中,需要快速做出决断并且要平衡现有资源。而资源有限,一个人面临的事情往往多而杂,一个决定常常会牵扯到多方面。所以,如何在有限资源下做出快速而正确的决策是一大挑战。


再者,如何集合和打造一流的团队,充分调动团队的战斗力并激励其成长,最大限度地助力公司成长,也非常有挑战。还有,做科研一切都要用数据说话,在没有得到有价值的数据之前,还有很多不确定性。如何让数据接近预期,如何减少不确定性,是需要长期面临的挑战。


创业公司与大公司确实不太一样。创业更需要团队有共同的明确目标,必须付出更多的努力。


▌吴毅:创业公司体系尚未健全,尤其在早期阶段,我们同时承担着建设体系、推进研发的工作。很多时候需要齐头并进,工作压力和挑战都比较大。


创业非常辛苦,但我觉得能够在职业初期就参与礼进的初创期,我的人生也会更加丰富多彩。


宁静:在礼进这样的初创公司,你期望达到什么目标?最期待获得什么?


▌李杨:我期望我们的产品至少有一部分可以经受临床和市场的检验;我期望自己和团队能够在前沿技术上有所突破;礼进是技术依托型的企业,我期望公司能在某些方面做到领先、前沿化,不随波逐流。


我最期待所做的事情能有明确的结果。结果无论成败,我都能接受。其实失败在生物医药领域很常见,最重要的是我们能从失败中获取什么,快速吸取经验才可能走上正确的道路。


▌吴毅:王博当初邀我加入礼进时,跟我谈了他的理想。作为一个制药人,他最大的梦想是能够把一个药物推向临床、推向上市、真正造福病患,我觉得这也是所有生物制药人都应该有的终极目标。


从研发的角度,像我们这样的年轻人,在成熟型公司可能短时间没有机会接触药物早期研发的全部流程,而只有真正全面参与到整个流程中,才能对整个药物开发有更深刻的理解。所以,初创型公司给了我们这样的机会,在公司不断完善的过程中,会学习到很多东西,这也是我期待获得的。


宁静:对于科学家型BOSS,有何看法或评价?


▌李杨:科学家往往会以数据、结果为导向。只要有机会、有时间、有精力,王博就会去深究数据,他有自己逻辑性的判断标准。另外,他是做了多年科研工作的科学家,所以非常细致,方方面面考虑得很周全,有时甚至有点钻牛角尖儿、刨根问底。但我觉得如果不细致,做科研是不会成功的;深究问题的根源,才能够引导大家深入探讨并发现问题的更多面。


▌吴毅:王博非常严谨务实,几乎没有形式主义的东西。作为一个科学家,他对科研项目参与非常多,不脱离科研一线;作为科学家Boss,他也是基于科研做管理。他因科研初衷而创业,我觉得不会轻易被当下流行的或商业的因素所左右。


宁静:起意采访教育背景完全不同的两位博士,是缘于王博的建议。以你们对团队的观察和了解,团队成员因教育背景不同在工作表现上有何明显的差异?


▌李杨:我现在负责的CMC团队约20人,今年开始团队从规模及能力方面在迅速壮大, 我们也希望能召集到更多的有共同志向的优秀人才。现有成员以本土教育背景为主,绝大多数是硕士学历,平均5-6年国内知名企业工作经验。


我个人认为,国内外教育背景不同,在思考能力方面差别不大,但在语言能力特别是英语应用方面差异很大。虽然礼进是中国公司,但因为所研发产品的主要标杆是欧美制定的,技术经验的积累也以欧美为主,很多参照物都在欧美体系下以英语主导,所以无论跟国外还是国内的一些专家和企业交流,很多时候都需要用英语。我们现在以本土教育为主的团队,在英语应用包括文献和交流方面都有一定的局限性。另外,独立思考及开拓的能力在国外的环境下培训得更好一些。


▌吴毅:我们研发团队成员大多数是本土教育背景,也有海归博士。我觉得最大差别是国内外文化带来的差异,比如人与人之间的相处方式、同事之间的关系、对于工作的定位等等。国内教育背景的更接地气,海归背景的需要一定的适应过程。


另外,总体而言,国外教育背景的研究生受到的独立科研训练更强一些,他们更能独立承担或探索相对未知的领域,而国内教育背景的则需要更多的引导。


宁静:教育背景不同,是基于当初学习路径的不同规划和选择。国内外教育对于专业选择的引导和体制大不相同,你们如何选择并确定了自己感兴趣的专业方向?


▌李杨:高中时我理科比较强,那时我就知道自己会选择理工科这个大方向。上大学前我选定了两个专业着重考虑:计算机和化工类。计算机的发展历程完全可见,经历了1990年代的发展高潮,也经历过2001年的科技泡沫。关于化工类,因为当时对化学很感兴趣,我也认为化工与生物结合应该是很有发展前景的方向。


美国崇尚通识教育,大学第一年不需要选专业,只学一些基础课。也可以选报一个专业,但可以改换。我就换过专业,入学前我报的是化工专业,后来转到生物工程专业。


佐治亚理工大学的生物工程专业在全美排名TOP2,但我觉得课程太杂了,所以后来我又转回到化工系,但研究方向还是生物工程。我选择了“化工”这个更加基础、更加老派的系,当时主要考虑在职业发展上应该要有更扎实的知识基础做铺垫。


生物工程和计算机专业不一样。计算机专业需要前期有很好的爆发力,需要快速发挥、快速适应变革,随时随地都要站在最前沿,是很有挑战也很刺激的一个领域。而生物工程偏重于长期的技术积累,是运用工程原理在生物领域做技术拓展;从职业发展的生命周期及动手做实验的能力要求,更契合我当时的兴趣和想法,所以我最终选择了生物工程专业。


▌吴毅:高中时我学理科,比较喜欢数学,所以上大学选报的第一志愿是数学,可惜后来被调剂到了家人建议的第二志愿临床医学。


在复旦大学医学院本科期间的学习对我来说非常有挑战,人体构造很多时候没有规律可循,对我来说就很难记住,所以我觉得自己不适合做临床医生。相反,科研就很有意思,可以在前人研究的基础上重复出一些实验结果,可以就这些实验结果背后的机制进行更深入的研究。


我也更喜欢能够成果转化的研究,所以在当时医学院的导师中选择了于敏教授,研究方向是生物技术制药,当时希望能将基础研究的成果应用到药物的开发中。


宁静:如果可以重新选择求学路径,你会有所改变吗?


▌李杨:如果可以重新来过,我应该还会重复同样的路径。我去美国时只有15岁,虽然有父母陪伴,但大环境对一个人的影响非常大。我身边也有跟我类似的移民,有些发展得很好,也有些不尽如人意。我认为,一个人能否接受和消化大环境的影响,个人能力和性格都很重要,这也可以决定在什么阶段去国外求学更合适。如果给别人建议,我觉得要综合评估个人性格和自己想要什么。


▌吴毅:如果当时考入数学系,肯定是不一样的一种人生吧...…


宁静:在学习或工作的过程中,什么人或事对你的影响最大?


▌李杨:在成长中,我觉得影响最大的是个人与大环境交织所产生的想法和理念。我一直积极地看待不同时期遇到的人和事,学习正向的影响力,比如我求学时导师的专业严谨精神,我父母的拼搏精神,现在工作中同事和领导也在很多方面给我带来正向的力量。


我不太容易受某个人影响,一直在坚持、坚守自己的理念——做正确的事,付出100%的努力,不论结果如何,坦然面对。


▌吴毅:在我读研究生期间有一段瓶颈期,当时很迷茫。我的导师于敏教授发给我一段话,是王国维关于治学的三个境界:第一个境界——昨夜西风凋碧树,独上高楼,望断天涯路;第二个境界——衣带渐宽终不悔,为伊消得人憔悴;第三个境界——众里寻他千百度,蓦然回首,那人却在灯火阑珊处。


我理解,这三个境界适用于治学的不同阶段,也适用于人生。对我而言,是一种点拨,也是一种影响。


宁静:还记得从前的梦想吗?离开学校才会让人真正进入现实社会,你现在的理想是什么?


▌李杨:我小时候的梦想是当战斗机飞行员,与现在完全不相关。我现在的理想是,若干年后回顾这一生,无论做什么,只要付出了最大努力,在生命中不曾浪费时间,我就感觉很满足。


▌吴毅:我觉得能够在工作中、社会中证明自己,体现自己的价值,也就达到了人生的意义和理想状态。


访谈快要结束时,我请他们给对方一个评价。


李杨说:“吴博思维能力非常强,他可以迅速找出问题并迅速做出分析。在专业领域,他很有深度而且特别能钻研。他还很乐于沟通,不计较个人的付出,会完全从公司及团队为出发点考虑问题。他是非常好的合作者,我们配合得相当顺畅,我想这些也是创业公司非常需要的品质。”


吴毅这样评价:“李博是高材生,他刚回国时我们的交流有一点障碍,大概2-3周后他就适应了国内的工作节奏,他的适应力非常强。从专业角度,他的科研训练比我强得多,他对CMC有很深刻的理解,在团队建设、生产工艺开发方面,他既对当前情况有深刻的认识,也对未来几年有着清晰的规划。我有很多方面需要向他学习。”


这是我第一次从教育背景不同的角度,采访两位年轻的医药人。虽然他们有着不同的教育背景和生活环境,却又有着相同的特质:专注、正向,对自己有明确的认知,对他人积极配合又饱含善意。


祝福他们,也祝福未来。


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