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在中国农历春节期间的2月5日，英国制药巨头葛兰素史克（GSK）与德国默克（Merck KGaA）达成了一项全球合作协议，共同开发和商业化默克公司的在研肿瘤免疫药物M7824。根据协议，GSK将支付3亿欧元（约3.43亿美元）的首期款，最高达5亿欧元（约5.71亿美元）的研发里程金，以及29亿欧元（33亿美元）的审批和商业里程金。两家公司将平摊M7824在全球范围内的利润和成本。

此次交易所涉及的药物M7824是一种双功能融合蛋白免疫疗法，可同时靶向于两种免疫抑制途径：TGF-β 陷阱和PD-L1。目前这个药物正在开展多项针对癌症的临床试验。

该交易预示着以TGF-β为代表的下一代肿瘤免疫疗法正在受到关注。值得一提的是，去年12月，GSK刚刚宣布以51亿美元收购肿瘤药公司Tesaro。而在交易公布后的翌日，GSK在2018全年财报中称，已经停止数个呼吸道等适应症在研项目，以将研发重心重新聚焦于肿瘤领域。

创新性融合蛋白

M7824是德国默克公司开发的用于治疗晚期癌症的创新性融合蛋白（来自于两个不同基因的部分连接而成的融合基因）单抗，可阻断癌细胞的两种常用的信号传导途径：TGF-β和PD-L1。

近年来，肿瘤免疫治疗已经成为癌症治疗的重要方法之一，其中最主要的类别是靶向于免疫检查点程序性细胞死亡-1（PD-1）和PD-L1的单抗，如PD-1单抗Opdivo和Keytruda，以及PD-L1药物Tecentriq（罗氏的产品）、Bavencio（辉瑞的产品）和Imfimzi（阿斯利康的产品）。

但是，文献显示，除了黑色素以外，对于绝大多数实体瘤通常只有10~20%的患者对PD-1/PD-L1疗法有应答（PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations, DOI: 10.1126/scitranslmed.aad7118）。因此，对现有的PD-1/PD-L1疗法进行改进，以增加患者的缓解率和生存率成了亟待解决的问题。

除了免疫检查点表达外，肿瘤微环境（TME）还包括其他一些免疫抑制分子，其中细胞因子TGF-β尤为受到关注。人类转化生长因子β（TGF-β）在肿瘤中具有多种功能。在癌症发展的早期，TGF-β能够阻止肿瘤细胞的增殖，并促使其分化和凋亡。然而，当肿瘤进展时，由于 TGF-β受体表达的丧失或对下调信号因子的突变，肿瘤TGF-β的不敏感性增加。随后TGF-β通过其血管生成，诱导上皮细胞-间充质转化（EMT）和免疫抑制作用，促进肿瘤的进展。

在某些癌症中，PD-L1和TGF-β蛋白过度生成，使癌细胞不能为免疫系统所破坏，导致预后不良。M7824由与TGF-β受体2蛋白的细胞外结构域连接的抗PD-L1单抗组成，可同时抑制这两个常见的癌细胞信号通路。

给药后，M7854的PD-L1单抗部分与PD-L1结合，TGF-β则与TGF-β受体2蛋白结合并中和其作用，从而阻止了PD-L1和TGF-β介导的信号通路，增加T细胞介导的针对癌细胞的免疫应答，最终抑制肿瘤细胞的生长（见图1）。

M7824的结构和机制示意图

来源|2017ASCO会议报告

临床开发尚处早期阶段

M7824在ClinicalTrials.gov共登记了14项临床试验，均用于实体瘤，其中13项正在进行中，1项暂停。研究均处在I期和II期阶段，尚未有临床试验完成（见下表）。

	NCT号	阶段	适应症	状态	国家	备注
1	NCT03620201	I期	II或III期HER2+乳腺癌	招募中	美国	与化疗联用
2	NCT03707587	II期	复发性呼吸道乳头瘤病	招募中	美国
3	NCT03436563	I/II期	结直肠腺癌	招募中	美国
4	NCT03833661	II期	胆道癌、胆管癌、胆囊癌	尚未招募	美国，德国
5	NCT03631706	II期	非小细胞肺癌	招募中	美国，欧洲	与Pembrolizumab对照结果
6	NCT03579472	I期	乳腺癌（包括IV期、HER2-、ER-、PR-和三阴）	招募中	美国	与甲磺酸艾日布林联用
7	NCT03427411	II期	HPV相关癌症	招募中	美国
8	NCT03554473	I/II期	小细胞肺癌	招募中	美国	与拓扑替康或替莫唑胺联用
9	NCT02699515	I期	实体瘤	不再招募	日本，韩国，中国台湾
10	NCT03524170	I期	HR+/HER2-乳腺癌	招募中	美国	与放疗联用
11	NCT02517398	I期	实体瘤	招募中	美国，加拿大，澳大利亚，日本，韩国，中国台湾，欧洲
12	NCT03493945	I/II期	前列腺癌、实体瘤	招募中	美国	与ALT-803、BN-Brachyruy疫苗和epacadostat联用
13	NCT03315871	II期	前列腺癌	招募中	美国	与Prostvac和CV301联用

在ClinicalTrials.gov上登记的M7824临床试验

I期临床试验（NCT02517398）在去年初发布了初步结果。该研究包括剂量递增和扩展队列两部分，以评估M7824用于局部晚期或转移性实体瘤患者治疗的安全性、耐受性和药代动力学。在6月的ASCO会议上，默克进一步发布了该项I期研究扩展部分以及部分II期研究的结果。

初步数据表明，M7824在1~20mg/kg的剂量范围内显示出良好的耐受性，并证明该药物可与PD-L1结合，阻断TGF-β信号传导，对药物的临床活性提供了早期证据。研究的初步数据还证实了M7824在给药期内对PD-L1和TGF-β信号传导的抑制呈剂量依赖性。该项试验还在进行中。

M7824的药代动力学数据来源|默克公司

ASCO会议上，默克还发布了M7824用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者二线治疗的积极结果。在推荐剂量下（每两周1200 mg），PD-L1阳性（≥1%）患者中，研究者评估确认的总体缓解率（ORR）为40.7%（11/27），中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月。其中，PD-L1高表达（≥80%）患者ORR为71.4%（5/7）。

。

M7824用于NSCLC二线治疗的初步结果

来源|默克公司

在GSK与默克公布交易时，两家公司公布了未来的临床开发计划。NSCLC将是重点适应症。此外，还将进一步探索M7824与GSK的在研产品线（ICOS、TLR4），以及新近收购的Tesaro的肿瘤免疫药物联用的疗效……

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总第732期

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